Microcefalină - Microcephalin

MCPH1
Structuri disponibile
PDB Căutare Ortholog : PDBe RCSB
Identificatori
Aliasuri MCPH1 , BRIT1, MCT, microcefalină 1
ID-uri externe OMIM : 607117 MGI : 2443308 HomoloGene : 32586 GeneCards : MCPH1
Orthologs
Specii Uman Șoarece
Entrez

79648

244329
Ensemble

ENSG00000147316
ENSG00000285262

ENSMUSG00000039842
UniProt

Q8NEM0

Q7TT79
RefSeq (ARNm)

NM_173189
RefSeq (proteină)

NP_775281
Locație (UCSC) Chr 8: 6,41 - 6,65 Mb Chr 8: 18,6 - 18,8 Mb
Căutare PubMed
Wikidata
Vizualizare / Editare umană Vizualizați / Editați mouse-ul
Proteina microcefalină
Identificatori
Simbol Microcefalină
Pfam PF12258
InterPro IPR022047

Microcefalina ( MCPH1 ) este o genă care se exprimă în timpul dezvoltării creierului fetal. Anumite mutații ale MCPH1 , atunci când sunt homozigote , cauzează microcefalie primară - un creier grav diminuat . Prin urmare, s-a presupus că variantele au un rol în dezvoltarea creierului. Cu toate acestea, la indivizii normali nu s-a demonstrat încă niciun efect asupra abilității sau comportamentului mental, nici în această genă, nici într-o altă genă de microcefalie studiată în mod similar, ASPM . Cu toate acestea, s-a stabilit o asociere între variația normală a structurii creierului, măsurată cu RMN (adică, în principal suprafața corticală și volumul total al creierului), dar numai la femei, și variantele genetice comune atât în ​​gena MCPH1, cât și într-o altă genă de microcefalie studiată în mod similar , CDK5RAP2 .

Structura

Proteinele microcefalin conțin următoarele trei domenii:

Expresie în creier

MCPH1 este exprimat în creierul fetal , în creierul anterior în curs de dezvoltare și pe pereții ventriculilor laterali . Celulele acestei zone se divid, producând neuroni care migrează pentru a forma în cele din urmă cortexul cerebral .

Evoluţie

O formă derivată de MCPH1 a apărut în urmă cu aproximativ 37.000 de ani (oricând între 14.000 și 60.000 de ani în urmă) și s-a răspândit pentru a deveni cea mai comună formă de microcefalină în întreaga lume, cu excepția Africii subsahariene ; această răspândire rapidă sugerează o măturare selectivă . Cu toate acestea, oamenii de știință nu au identificat presiunile evolutive care ar fi putut provoca răspândirea acestor mutații. Se consideră că această variantă a genei contribuie la creșterea volumului creierului și poate fi corelată cu incidența limbajelor tonale , deși distribuțiile moderne ale cromozomilor care au formele ancestrale ale MCPH1 și ASPM nu au arătat că nici microcefalina, nici ASPM nu au avut vreun efect semnificativ asupra IQ .

Forma derivată a MCPH1 ar fi putut proveni dintr-o linie separată de oamenii moderni acum aproximativ 1,1 milioane de ani și ulterior introgresată în oameni. Această constatare susține posibilitatea amestecului între oamenii moderni și Homo spp dispărut . În timp ce neanderthalienii au fost sugerați ca posibilă sursă a acestui haplotip, haplotipul nu a fost găsit la indivizii utilizați pentru a pregăti prima schiță a genomului neanderthalian.

Controversă

Rezultatele cercetării au început să atragă controverse considerabile în lumea științei. John Derbyshire a scris că, în urma constatărilor, „visul nostru național prețuit de o meritocrație bine amestecată și armonioasă [...] poate fi de neatins”. Richard Lewontin consideră cele două lucrări publicate ca „exemple uriașe de a merge cu mult dincolo de date pentru a încerca să facă o stropire”. Bruce Lahn susține că știința studiilor este solidă și admite în mod liber că nu a fost stabilită în mod clar o legătură directă între aceste gene particulare și fie cognitivă, fie inteligență. Lahn se angajează acum în alte domenii de studiu. Studiile ulterioare nu au descoperit că aceste variante genetice sunt asociate cu capacitatea mentală sau cognitivă.

Studii ulterioare de asociere genetică efectuate de Mekel-Bobrov și colab. și Evans și colab. a raportat, de asemenea, că genotipul pentru MCPH1 a ​​fost în selecție pozitivă. O analiză a lui Timpson și colab. , nu au găsit „asociații semnificative cu dimensiunea creierului și diferite măsuri cognitive”. Un studiu ulterior din 2010 realizat de Rimol și colab. au demonstrat o legătură între dimensiunea și structura creierului și două gene de microcefalie, MCPH1 (numai la femei) și CDK5RAP2 (numai la bărbați). Spre deosebire de studiile anterioare, care au luat în considerare doar un număr mic de polimorfisme exonice cu nucleotide unice (SNPs) și nu au investigat efectele specifice sexului, acest studiu a folosit tehnologia microarray pentru a genotipa o gamă de SNP asociate cu toate cele patru gene MCPH, inclusiv în amonte și în aval. elemente de reglementare și au permis efecte separate pentru bărbați și femei.

Organisme model

Organismele model au fost utilizate în studiul funcției MCPH1. O linie condiționată de șoareci knockout , numită Mcph1 tm1a (EUCOMM) Wtsi, a fost generată ca parte a programului International Knockout Mouse Consortium - un proiect de mutageneză de mare viteză pentru a genera și distribui modele animale de boală oamenilor de știință interesați.

Animalele masculine și femele au fost supuse unui ecran fenotipic standardizat pentru a determina efectele ștergerii. Au fost efectuate 24 de teste pe șoareci mutanți și s-au observat șase anomalii semnificative. Animalele mutante homozigote erau infertile, nu aveau reflex pinna , aveau un grad moderat de insuficiență auditivă , morfologie anormală a corneei, morfologie a cristalinului și cataractă și prezentau instabilitate cromozomială într-un test cu micronucleu .

MCPH1 este implicat în răspunsul la daune ADN mediate de ATM și ATR, care include repararea daunelor ADN . La om, tulburările neurodezvoltării, inclusiv microcefalia, sunt adesea asociate cu un răspuns deficitar la deteriorarea ADN-ului. La șoarecii lipsiți de MCPH1, ADN-ul care dăunează radiațiilor ionizante provoacă apoptoză masivă în neocortex . Pierderea funcției genei Mcph1 la șoareci compromite repararea omologă recombinațională a daunelor ADN , crescând astfel instabilitatea genomică . Facilitarea MCPH1 a ​​răspunsului la deteriorarea ADN pare a fi necesară pentru expansiunea și diferențierea corectă a celulelor neuroprogenitoare.

Alte gene MCPH

În plus față de MCPH1, alte gene au fost desemnate gene MCPH pe baza rolului lor în dimensiunea creierului. Acestea includ WDR62 ( MCPH2 ), CDK5RAP2 ( MCPH3 ), KNL1 ( MCPH4 ), ASPM ( MCPH5 ), CENPJ ( MCPH6 ), STIL ( MCPH7 ), CEP135 ( MCPH8 ), CEP152 ( MCPH9 ), ZNF335 ( MCPH10 ), PHC1 ( MCPH11) ) și CDK6 ( MCPH12 ).

Studii de cercetare

În martie 2019, oamenii de știință chinezi au raportat introducerea genei MCPH1 legate de creierul uman în maimuțele rhesus de laborator , rezultând ca maimuțele transgenice să aibă performanțe mai bune și să răspundă mai rapid la „testele de memorie pe termen scurt care implică potrivirea culorilor și formelor”, comparativ cu controlul non-transgenic maimuțe, potrivit cercetătorilor.

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe