Factor de activare a trombocitelor - Platelet-activating factor
|
|
| Numele | |
|---|---|
|
Numele IUPAC preferat
(2 R ) -2- (Acetiloxi) -3- (hexadeciloxi) propil 2- (trimetilazanil) etil fosfat |
|
| Identificatori | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
| Plasă | Trombocit + Activare + Factor |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
Tablou de bord CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Proprietăți | |
| C 26 H 54 N O 7 P | |
| Masă molară | 523.683 |
 verifica ( ce este ?)
  |
|
| Referințe infobox | |
Factorul de activare a trombocitelor , cunoscut și sub numele de PAF , PAF-aceter sau AGEPC (acetil-gliceril-eter-fosforilcolină), este un puternic activator de fosfolipide și mediator al multor funcții leucocitare , agregare și degranulare a trombocitelor , inflamație și anafilaxie . De asemenea, este implicat în modificări ale permeabilității vasculare, explozia oxidativă, chimiotaxia leucocitelor, precum și creșterea metabolismului acidului arahidonic în fagocite.
PAF este produs de o varietate de celule, dar mai ales de cele implicate în apărarea gazdei, cum ar fi trombocite , celule endoteliale , neutrofile , monocite și macrofage . PAF este produs în mod continuu de aceste celule, dar în cantități mici și producția este controlată de activitatea acetilhidrolazelor PAF . Este produs în cantități mai mari de celulele inflamatorii ca răspuns la stimuli specifici.
Istorie
PAF a fost descoperit de imunologul francez Jacques Benveniste la începutul anilor 1970. PAF a fost primul fosfolipid cunoscut cu funcții de mesager. Benveniste a adus contribuții semnificative în rolul și caracteristicile PAF și importanța sa în răspunsul inflamator și mediere. Folosind șobolani și șoareci de laborator, el a descoperit că ionoforul A23187 (un purtător de ioni mobil care permite trecerea Mn 2+ , Ca 2+ și Mg 2+ și are proprietăți antibiotice împotriva bacteriilor și ciupercilor) a cauzat eliberarea PAF. Aceste evoluții au condus la constatarea faptului că macrofagele produc PAF și că macrofagele joacă o funcție importantă în agregarea trombocitelor și eliberarea substanțelor lor inflamatorii și vasoactive.
Alte studii privind PAF au fost efectuate de Constantinos A. Demopoulos în 1979. Demopoulos a constatat că PAF joacă un rol crucial în bolile de inimă și accidentele vasculare cerebrale. Datele experimentului său au constatat că ateroscleroza (acumularea de leziuni bogate în lipide în endoteliul arterelor) poate fi atribuită lipidelor PAF și PAF și a identificat compuși biologic activi în fracțiunile lipidice polare ale uleiului de măsline , miere, lapte și iaurt , macrou și vin care au proprietăți antagoniste ale PAF și inhibă dezvoltarea aterosclerozei la modelele animale. Pe parcursul studiilor sale, el a determinat și structura chimică a compusului.
Evoluţie
PAF poate fi găsit în protozoari, drojdii, plante, bacterii și mamifere. PAF are rol de reglementare în protozoari . Se crede că rolul de reglare diferă de la acel punct și se menține pe măsură ce organismele vii au început să evolueze. În timpul evoluției, funcțiile PAF în celulă s-au schimbat și s-au mărit.
PAF a fost găsit în plante, dar funcția sa nu a fost încă determinată.
Ciuperci PAF
Proteina antifungică PAF din Penicillium chrysogenum prezintă activitate inhibitoare a creșterii împotriva unei game largi de ciuperci filamentoase. Dovezile sugerează că întreruperea semnalizării / homeostaziei Ca 2+ joacă un rol important în baza mecanicistă a PAF ca inhibitor al creșterii.
PAF provoacă, de asemenea, hiperpolarizarea membranei plasmatice și activarea canalelor ionice, urmată de o creștere a speciilor reactive de oxigen din celulă și inducerea unui fenotip asemănător apoptozei
Dovezile cumulative arată că diabetul este o afecțiune în care homeostazia celulelor Ca 2+ este afectată. Defecte în reglarea celulelor Ca 2+ au fost găsite în eritrocite, mușchi cardiac, trombocite, mușchi scheletic, rinichi, aortă, adipocite, ficat, osteoblaste, artere, cristale, nervi periferici, sinaptozomi cerebrali, țesut retinian și celule beta pancreatice , confirmând că acest defect al metabolismului celular Ca 2+ este o patologie de bază asociată cu starea diabetică.
Defectele identificate în activitatea mecanică a inimilor de la animalele diabetice de tip 1 includ alterarea semnalizării Ca 2+ prin modificări ale proceselor critice.
Funcţie
PAF este utilizat pentru a transmite semnale între celulele vecine și acționează ca un hormon , citokine și alte molecule de semnalizare. Sistemul de semnalizare PAF poate declanșa cascade inflamatorii și trombotice , amplifica aceste cascade atunci când acționează cu alți mediatori și mediază interacțiunile moleculare și celulare ( conversație încrucișată ) între inflamație și tromboză. Semnalizarea PAF nereglementată poate provoca inflamații patologice și sa dovedit a fi o cauză a sepsisului , a șocului și a leziunilor traumatice. PAF poate fi folosit ca o moleculă de semnalizare locală și se poate deplasa pe distanțe foarte mici sau poate fi circulat pe tot corpul și poate acționa prin intermediul endocrinului .
PAF inițiază un răspuns inflamator în reacțiile alergice. Acest lucru a fost demonstrat în pielea oamenilor și în labele și pielea iepurilor de laborator și a rozătoarelor. Răspunsul inflamator este îmbunătățit prin utilizarea vasodilatatoarelor, inclusiv a prostaglandinei E1 (PGE,) și PGE2 și inhibată de vasoconstrictoare.
PAF induce, de asemenea, apoptoza într-un mod diferit, care este independent de receptorul PAF . Calea către apoptoză poate fi inhibată de feedback-ul negativ de la PAF acetilhidrolază (PAF-AH), o enzimă care catabolizează factorul de activare a trombocitelor.
Este un important mediator al bronhoconstricției .
Aceasta determină agregarea trombocitelor și dilatarea vaselor de sânge. Astfel, este important pentru procesul de hemostază . La o concentrație de 10 −12 mol / L, PAF provoacă inflamații periculoase pentru viață ale căilor respiratorii pentru a induce simptome asemănătoare astmului .
Toxinele, cum ar fi fragmentele de bacterii distruse, induc sinteza PAF, care determină o scădere a tensiunii arteriale și un volum redus de sânge pompat de inimă, ceea ce duce la șoc și, eventual, la moarte.
Structura
Au fost identificate mai multe specii moleculare de factor de activare a trombocitelor care variază în lungimea lanțului lateral O-alchil.
- Gruparea sa alchil este legată printr-o legătură eterică la carbonul C1 la un lanț de 16 carbon.
- Gruparea acil la carbonul C2 este o unitate acetat (spre deosebire de un acid gras) a cărei lungime scurtă crește solubilitatea PAF permițându-i să funcționeze ca un mesager solubil de semnal.
- C3 are un grup de cap de fosfocolină, la fel ca fosfatidilcolina standard.
Studiile au constatat că PAF nu putea fi modificat fără a-și pierde activitatea biologică . Astfel, mici modificări în structura PAF ar putea face capacitățile sale de semnalizare inerte. Investigațiile au condus la înțelegerea faptului că răspunsul trombocitelor și al tensiunii arteriale depinde de analogul sn-2 propionil. Dacă sn-1 a fost îndepărtat, atunci PAF nu avea niciun fel de activitate biologică. În cele din urmă, poziția sn-3 a PAF a fost experimentată prin îndepărtarea secvențială a grupărilor metil. Pe măsură ce tot mai multe grupări metil au fost îndepărtate, activitatea biologică s-a diminuat până când a fost în cele din urmă inactivă.
Biochimie
Biosinteza
PAF este produs de bazofile stimulate, monocite, neutrofile polimorfonucleare, trombocite și celule endoteliale în principal prin remodelarea lipidelor. O varietate de stimuli pot iniția sinteza PAF. Acești stimuli ar putea fi macrofage care trec prin fagocitoză sau absorbția celulelor endoteliale de trombină.
Există două căi diferite în care PAF poate fi sintetizat: calea de novo și remodelarea. Calea de remodelare este activată de agenți inflamatori și se crede că este sursa primară de PAF în condiții patologice. Calea de novo este utilizată pentru a menține nivelurile de PAF în timpul funcției celulare normale.
Cea mai comună cale luată pentru a produce PAF este remodelarea. Precursorul căii de remodelare este un fosfolipid, care este de obicei fosfatidilcolina (PC). Acidul gras este îndepărtat din poziția sn-2 a coloanei vertebrale a trei carbonuri a fosfolipidelor de către fosfolipaza A2 (PLA2) pentru a produce lizo-PC intermediar (LPC). O grupare acetil este apoi adăugată de LPC acetiltransferază (LPCAT) pentru a produce PAF.
Folosind calea de novo , PAF este produs din 1-O-alchil-2-acetil-sn-glicerol (AAG). Acizii grași sunt uniți în poziția sn-1, 1-O-hexadecil fiind cel mai bun pentru activitatea PAF. Fosfocolina este apoi adăugată la site-ul sn-3 pe AAG creând PAF.
Regulament
Concentrația PAF este controlată de sinteza compusului și de acțiunile acetilhidrolazelor PAF (PAF-AH). PAF-AH sunt o familie de enzime care au capacitatea de catabolizare și degradare a PAF și transformarea acestuia într-un compus inactiv. Enzimele din această familie sunt fosfolipaza A2 asociată lipoproteinelor , factorul de activare a trombocitelor citoplasmatic acetilhidrolaza 2 și factorul de activare a trombocitelor acetilhidrolaza 1b .
Cationii sunt o formă de reglementare în producția de PAF. Calciul joacă un rol important în inhibarea enzimelor care produc PAF în calea denovo a biosintezei PAF.
Reglementarea PAF nu este încă complet înțeleasă. Enzimele care sunt asociate cu producția de PAF sunt controlate de ioni metalici , compuși tiol , acizi grași , pH , compartimentare și fosforilare și defosforilare. Se consideră că aceste controale asupra acestor enzime producătoare de PAF funcționează împreună pentru a le controla, dar calea generală și raționamentul nu sunt bine înțelese.
Farmacologie
Inhibitie
Antagoniștii PAF nu provoacă un răspuns inflamator la legare, ci blochează sau diminuează efectul PAF. Exemple de antagoniști ai PAF sunt:
- CV-3988 este un antagonist PAF care blochează evenimentele de semnalizare corelate cu expresia și legarea PAF de receptorul PAF .
- SM-12502 este un antagonist al PAF , care este metabolizat în ficat de enzima CYP2A6 .
- Rupatadina este un antagonist antihistaminic și PAF utilizat pentru tratarea alergiilor .
- Etizolam este un analog al benzodiazepinelor și antagonist al PAF utilizat pentru a trata anxietatea și atacurile de panică.
- Apafant
- Lexipafant (Zacutex) pentru tratamentul pancreatitei .
- Modipafant
- O listă completă într-o recenzie: Negro Alvarez JM, Miralles López JC, Ortiz Martínez JL, Abellán Alemán A, Rubio, del Barrio R (1997). „Antagoniști ai factorului activator de trombocite”. Alergol Immunopathol (Madr) . 25 (5): 249-58. PMID 9395010 .CS1 maint: nume multiple: lista autorilor ( link )
Semnificația clinică
Nivelurile ridicate de PAF sunt asociate cu o varietate de afecțiuni medicale. Unele dintre aceste condiții includ:
• Reacții alergice
• Accident vascular cerebral
• Sepsis
• Infarct miocardic
• Colită, inflamație a intestinului gros
• Scleroză multiplă
În timp ce efectele pe care PAF le are asupra răspunsului inflamator și a afecțiunilor cardiovasculare sunt bine înțelese, PAF este încă un subiect de discuție. În ultimii 23 de ani, lucrările scrise pe PAF s-au dublat aproape de la aproximativ 7.500 în 1997 la 14.500 în 2020. PubMed (iunie 2020). „Rezultatele căutării factorilor de activare a trombocitelor și valorile istorice ale activității” . PubMed. Cercetările în PAF sunt în curs de desfășurare.
Medicamente anti-PAF
Medicamentele anti-PAF sunt utilizate în prezent în studiile de reabilitare cardiacă. Medicamentele anti-PAF sunt utilizate pentru a bloca receptorii angiotensinei II tip 1 pentru a reduce riscul de fibrilație atrială la persoanele cu fibrilație paroxistică. Este, de asemenea, utilizat pentru a diminua efectele alergiilor.
Vezi si
Referințe
linkuri externe
- Srf1 este esențial pentru tamponarea efectelor toxice ale factorului de activare a trombocitelor
- Pharmacorama - PAF (factor de activare a trombocitelor)
- Trombocit + Activare + Factor la Biblioteca Națională de Medicină din SUA Titlurile subiectului medical (MeSH)