Inhibitor SGLT2 - SGLT2 inhibitor

Inhibitorii SGLT2, numiți și gliflozine , sunt o clasă de medicamente care modifică fiziologia esențială a nefronului; spre deosebire de inhibitorii SGLT1 care modulează canalele de sodiu / glucoză din mucoasa intestinală. Efectul metabolic cel mai important pare să arate că această clasă farmaceutică inhibă reabsorbția glucozei în rinichi și, prin urmare, scade glicemia . Aceștia acționează prin inhibarea proteinei de transport sodiu-glucoză 2 (SGLT2). Inhibitorii SGLT2 sunt utilizați în tratamentul diabetului zaharat de tip II(T2DM). În afară de controlul glicemiei, s-a demonstrat că gliflozinele oferă beneficii cardiovasculare semnificative la pacienții cu T2DM. Mai multe medicamente din această clasă au fost aprobate sau sunt în curs de dezvoltare. În studiile privind canagliflozin , un membru al acestei clase, medicamentul a fost găsit pentru a îmbunătăți controlul glicemiei precum și reducerea greutății corporale și a tensiunii arteriale sistolice și diastolice a tensiunii arteriale .

Utilizări medicale

Gliflozinele sunt utilizate pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, dar sunt cel mai adesea folosite ca agenți de linia a doua sau a treia în loc de linia întâi, deoarece există alte medicamente pe piață care au înregistrări de siguranță mult mai lungi și sunt mai puțin costisitoare decât gliflozinele.

Gliflozinele pot fi o opțiune bună pentru pacienții care nu reușesc cu monoterapia cu metformină, mai ales dacă reducerea greutății face parte din tratamentul de bază. Acestea sunt adesea utilizate în terapia combinată, de exemplu metformina cu terapie dublă plus gliflozin și tripla terapie cu metformină, sulfoniluree și gliflozină.

O revizuire sistematică și meta-analiză de rețea (comparând inhibitori SGLT-2, agoniști GLP-1 și inhibitori DPP-4) au demonstrat că utilizarea inhibitorilor SGLT2 a fost asociată cu o reducere cu 20% a decesului în comparație cu placebo sau fără tratament. O altă analiză sistemică a discutat despre mecanismele inhibitorilor SGLT-2 care îmbunătățesc funcția cardio-renală la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, subliniind impactul îmbunătățirii tonusului neuronal.

Efecte adverse

Infecțiile genitale par a fi cel mai frecvent efect advers al gliflozinelor. În studiile clinice , infecțiile micotice , infecțiile urinare și diureza osmotică au fost mai mari la pacienții tratați cu gliflozine.

În mai 2015, FDA a emis un avertisment că gliflozinele pot crește riscul de cetoacidoză diabetică (DKA). Prin reducerea circulației sanguine a glucozei, gliflozinele provoacă mai puțină stimulare a secreției de insulină endogenă sau doză mai mică de insulină exogenă care duce la cetoacidoză diabetică. Ele pot provoca în mod specific DKA euglicemiantă (euDKA, DKA în care zahărul din sânge nu este crescut) din cauza absorbției tubulare renale a corpurilor cetonice. O perioadă de risc deosebit de mare pentru cetoacidoză este perioada perioperatorie. Este posibil ca inhibitorii SGLT2 să fie necesari întreruperii înainte de operație și să fie recomandați numai atunci când cineva nu se simte rău, este hidratat în mod adecvat și este capabil să consume o dietă regulată.

În septembrie 2015, FDA a emis un avertisment legat de canagliflozin (Invokana) și canagliflozin / metformin (Invokamet) din cauza scăderii densității minerale osoase și, prin urmare, a crescut riscul de fracturi osoase. Utilizarea gliflozinelor în terapia combinată cu metformină poate reduce riscul de hipoglicemie în comparație cu alte T2DM, cum ar fi sulfoniluree și insulină.

Riscul crescut de amputare a membrelor inferioare este asociat cu canagliflozin, dar sunt necesare date suplimentare pentru a confirma acest risc asociat cu diferite gliflozine. O revizuire a Agenției Europene pentru Medicamente a concluzionat că există un risc potențial crescut de amputare a membrelor inferioare (care afectează în principal degetele de la picioare) la persoanele care iau canagliflozin, dapagliflozin și empagliflozin.

În august 2018, FDA a emis un avertisment cu privire la un risc crescut de gangrenă Fournier la pacienții care utilizează inhibitori SGLT2. Riscul absolut este considerat foarte scăzut.

Pentru a reduce riscul dezvoltării cetoacidozei (o afecțiune gravă în care organismul produce niveluri ridicate de acizi din sânge numite cetone) după operație, FDA a aprobat modificarea informațiilor de prescriere a medicamentelor pentru diabet cu inhibitor SGLT2 pentru a recomanda oprirea temporară a acestora înainte de intervenția chirurgicală programată . Canagliflozin, dapagliflozin și empagliflozin trebuie oprite fiecare cu cel puțin trei zile înainte, iar ertugliflozin trebuie oprit cu cel puțin patru zile înainte de intervenția chirurgicală programată.

Simptomele cetoacidozei includ greață, vărsături, dureri abdominale, oboseală și probleme de respirație.

Interacțiuni

Interacțiunile sunt importante pentru inhibitorii SGLT2, deoarece majoritatea pacienților cu T2DM iau multe alte medicamente. Gliflozinele par să crească efectul diuretic al tiazidelor , diureticelor de ansă și ale diureticelor conexe și pot crește riscul de deshidratare și hipotensiune . Este important să ajustați doza de antidiabetice dacă tratamentul este o terapie combinată pentru a evita hipoglicemia. De exemplu, interacțiunile cu sulfoniluree au dus la hipoglicemie severă probabil din cauza citocromului P450 .

Un studiu a arătat că este sigur să consumați dapagliflozin împreună cu pioglitazonă , metformină, glimepiridă sau sitagliptină, iar ajustarea dozei nu este necesară pentru niciunul dintre medicamente. Este puțin probabil ca aportul alimentar să aibă un impact semnificativ clinic asupra eficacității dapagliflozinului, prin urmare poate fi administrat fără a lua în considerare mesele.

Membri

Aceștia sunt membrii cunoscuți ai clasei gliflozin:

  • Canagliflozin a fost primul inhibitor SGLT2 care a fost aprobat pentru utilizare în Statele Unite. A fost aprobat în martie 2013, sub numele de marcă Invokana și a fost, de asemenea, comercializat în întreaga UE sub același nume.
  • Dapagliflozin este primul inhibitor SGLT2 aprobat oriunde în lume de UE în 2012. A fost aprobat pentru utilizare în Statele Unite sub denumirea Farxiga de către Food and Drug Administration în ianuarie 2014. primul tratament oral în asociere cu insulină pentru tratați diabetul zaharat de tip 1 în Marea Britanie și UE.
  • Empagliflozin , aprobat în Statele Unite în august 2014, sub numele de marcă Jardiance de Boehringer Ingelheim . Dintre gliflozine, empagliflozin și tofogliflozin au cea mai mare specificitate pentru inhibarea SGLT2. Este singurul medicament pe cale orală pentru diabetul de tip 2 care s-a dovedit că reduce riscul de deces cardiovascular.
  • Ertugliflozin a fost aprobat în Statele Unite sub numele de marcă Steglatro în decembrie 2017.
  • Ipragliflozin , produs de compania japoneză Astellas Pharma Inc. sub marca Suglat, aprobat în Japonia ianuarie 2014.
  • Luseogliflozin a fost aprobat în Japonia martie 2014 sub numele de marcă Lusefi și a fost dezvoltat de Taisho Pharmaceutical.
  • Remogliflozin etabonat a fost lansat comercial prima dată în India de Glenmark în mai 2019.
  • Sergliflozin etabonat a fost întrerupt după studiile de fază II.
  • Sotagliflozin este un inhibitor dual SGLT1 / SGLT2 în studiile de fază III sub numele de marcă Zynquista. Dezvoltat de Lexicon Pharmaceuticals. A fost planificat să fie primul tratament oral în asociere cu insulină pentru tratarea diabetului zaharat de tip 1. Administrația pentru alimente și medicamente a refuzat aprobarea de utilizare în combinație cu insulină pentru tratamentul diabetului de tip 1 .
  • Tofogliflozin a fost aprobat în Japonia în martie 2014, sub numele de marcă Apleway și Deberza dezvoltate de Sanofi și Kowa Pharmaceutical .

Mecanism de acțiune

Cotransportatorii de glucoză de sodiu (SGLT) sunt proteine ​​care apar în principal în rinichi și joacă un rol important în menținerea echilibrului glucozei în sânge. SGLT1 și SGLT2 sunt cele două cele mai cunoscute SGLT ale acestei familii. SGLT2 este proteina de transport majoră și promovează reabsorbția din filtrarea glomerulară a glucozei înapoi în circulație și este responsabilă de aproximativ 90% din reabsorbția glucozei la rinichi. SGLT2 se exprimă în principal în rinichi pe celulele epiteliale care căptușesc primul segment al tubului contorsionat proximal. Prin inhibarea SGLT2, gliflozinele previn recaptarea rinichilor de glucoză din filtratul glomerular și ulterior scad nivelul glucozei din sânge și promovează excreția glucozei în urină ( glucozurie ).

Reabsorbția glucozei în nefron

Mecanismul de acțiune la nivel celular nu este bine înțeles. Se lucrează pentru a defini acest mecanism ca un prodiuretic cu o mare promisiune. Cu toate acestea, s-a demonstrat că legarea diferitelor zaharuri la locul glucozei afectează orientarea agliconei din vestibulul de acces. Deci, atunci când agliconul se leagă, acesta afectează întregul inhibitor. Împreună, aceste mecanisme conduc la o interacțiune sinergică. Prin urmare, variațiile în structura atât a zahărului, cât și a agliconei sunt cruciale pentru farmacoforul inhibitorilor SGLT.

Dapagliflozin este un exemplu de inhibitor SGLT-2, este un inhibitor competitiv, foarte selectiv al SGLT. Acționează prin inhibarea selectivă și puternică a SGLT-2, iar activitatea sa se bazează pe controlul zahărului din sânge și funcția renală a fiecărui pacient . Rezultatele sunt scăderea reabsorbției renale a glucozei, efectul glucozuriei crește cu un nivel mai ridicat de glucoză în circulația sângelui. Prin urmare, dapagliflozin reduce concentrația de glucoză din sânge cu un mecanism independent de secreția și sensibilitatea insulinei, spre deosebire de multe alte medicamente antidiabetice . Celulele β pancreatice funcționale nu sunt necesare pentru activitatea medicamentului, deci este convenabil pentru pacienții cu funcția celulei β diminuate.

Sodiul și glucoza sunt co-transportate de proteina SGLT-2 în celulele epiteliale tubulare de-a lungul membranei de la marginea pensulei a tubului contorsionat proximal . Acest lucru se întâmplă din cauza gradientului de sodiu dintre tubul și celulă și, prin urmare, asigură un transport activ secundar de glucoză. Glucoza este reabsorbită ulterior prin transferul pasiv al celulelor endoteliale în proteina transportoare interstițială a glucozei.

TABEL 1: Unde sunt exprimate SGLT-urile?
SGLT Exprimat în țesuturile umane
SGLT1 Intestin, trahee, rinichi, inimă, creier, testicul, prostată
SGLT2 Rinichi, creier, ficat, tiroida, mușchi, inimă

Raporturile de activitate între SGLT1 și SGLT2 pot fi utile în definirea expresiei.

Farmacologie

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare , biodisponibilitatea , legarea proteinelor , concentrația sanguină Cmax la momentul tmax și alți parametri farmacocinetici ai diferitelor medicamente din această clasă sunt prezenți în tabelul 2. Aceste medicamente sunt excretate în urină ca metaboliți inactivi.

TABEL 2: PARAMETRI FARMACOKINETICI DE DIFERITI INHIBITORI SGLT-2
Denumirea medicamentului Biodisponibilitate Legarea proteinelor tmax (ore) t1 / 2 (ore) Cmax Selectivitate SGLT2 peste SGLT1
Canagliflozin 65% (doza de 300 mg) 99% 1-2 10,6 (doză de 100 mg); 13,1 (doza de 300 mg) 1096 ng / ml (doză de 100 mg); 3480 ng / ml (doză de 300 mg) 250 ori
Dapagliflozin 78% 91% 1–1,5 12.9 79,6 ng / ml (doză de 5 mg); 165,0 ng / ml (doză de 10 mg) 1200 ori
Empagliflozin 90-97% (șoareci); 89% (câini); 31% (șobolani) 86,20% 1.5 13,2 (doza de 10 mg); 13,3 ore (doza de 25 mg) 259 nmol / L (doză de 10 mg); 687 nmol / L (doză de 25 mg) 2500 ori
Ertugliflozin 70-90% 95% 0,5-1,5 11-17 268 ng / ml (doză de 15 mg) 2000 ori
Ipragliflozin (50 mg) 90% 96,30% 1 15-16 (doză de 50 mg) 975 ng / ml De 360 ​​de ori
Luseogliflozin 35,3% (șobolani masculi); 58,2% (șobolani femele); 92,7% (câini masculi) 96,0–96,3% 0,625 ± 0,354 9,24 ± 0,928 119 ± 27,0 ng / ml 1650 ori
Tofogliflozin (10 mg) 97,50% 83% 0,75 6.8 489 ng / ml 2900 ori
  • C max : Concentrația serică maximă pe care medicamentul o atinge în corp după ce medicamentul a fost administrat și administrat
  • t max : Timp pentru atingerea concentrației plasmatice maxime
  • t 1/2 : Timp de înjumătățire biologic

În studiile efectuate pe persoane sănătoase și persoane cu diabet zaharat de tip II, cărora li s-a administrat dapagliflozin fie în doză crescătoare unică (SAD), fie în doză crescătoare multiplă (MAD), au arătat rezultate care au confirmat un profil farmacocinetic al medicamentului. Cu concentrații dependente de doză, timpul de înjumătățire este de aproximativ 12-13 ore, Tmax 1-2 ore și este legat de proteine, astfel încât medicamentul are o absorbție rapidă și o excreție minimă de rinichi .

Dispoziția dapagliflozinei nu este evident afectată de IMC sau greutatea corporală , prin urmare, se așteaptă ca rezultatele farmacocinetice să fie aplicabile pacienților cu un IMC mai mare . Dapagliflozin a dus la creșterea excrețiilor dependente de doză în glucoza urinară, până la 47 g / zi după administrarea unei doze unice, ceea ce se poate aștepta din mecanismul său de acțiune , dapagliflozin.

În unele studii clinice pe termen lung efectuate pe dapagliflozin, dapagliflozin a fost asociat cu o scădere a greutății corporale care a fost statistic superioară comparativ cu placebo sau cu alți comparatori activi. Se asociază în primul rând cu pierderi calorice, mai degrabă decât cu lichide.

Relația structură-activitate

Relația structură-activitate (SAR) a gliflozinelor nu este pe deplin înțeleasă.

Cele mai frecvente gliflozine sunt dapagliflozin, empagliflozin și canagliflozin. Diferențele în structuri sunt relativ mici. Structura generală include un zahăr de glucoză cu o grupare aromatică în poziția β la carbonul anomeric . În plus față de grupul de zahăr glucoză și substituentul arii β-izomer, gruparea arii este compusă dintr-o structură diarilmetilenică .

Sinteza Gliflozins implică trei etape generale. Prima este construcția substituentului arii, următoarea este introducerea fragmentului arii pe zahăr sau glucozilarea substituentului arii și ultima este protejarea și modificarea centrului anomeric arilat al zahărului.

Florizina a fost primul tip de gliflozină și a fost neselectivă împotriva SGLT2 / SGLT1. Este un O-aril glicozid natural compus dintr-o d-glucoză și o cetonă aromatică. Cu toate acestea, florizina este foarte instabilă, este degradată rapid de glucozidaze în intestinul subțire, deci nu poate fi utilizată ca medicament pe cale orală pentru tratarea diabetului. S-au făcut modificări structurale pentru a depăși această problemă de instabilitate. Cel mai eficient mod a fost conjugarea fragmentului arii cu cel glucoză, deoarece C-glucozidele sunt mai stabile în intestinul subțire decât derivații O-glucozidici (legătură CC în loc de legătură COC).

Florizină

În analogii zahărului dapagliflozinei, seriile β-C sunt mai active decât seriile α-C, deci este esențial ca configurația β să fie la C-1 pentru activitatea inhibitoare. Atât dapagliflozin cât și empagliflozin conțin un atom de clor (Cl) în structura lor chimică. Cl este un halogen și are o electronegativitate ridicată . Această electronegativitate retrage electronii din legături și, prin urmare, reduce metabolismul. Atomul de Cl reduce, de asemenea, valoarea IC50 a medicamentului, astfel încât medicamentul are o activitate mai bună. Legătura carbon-fluor (CF) are, de asemenea, o densitate foarte mică a electronilor .

Dapagliflozin
Empagliflozin

De exemplu, în structura chimică a canagliflozinei, un atom de fluor este conectat la un inel aromatic, atunci compusul este mai stabil și metabolismul compusului este redus. Empagliflozin conține un inel tetrahidrofuran, dar nu canagliflozin și nici dapagliflozin.

Canagliflozin

În dezvoltarea gliflozinelor, inelul distal conține un inel tiofen în loc de un inel aromatic. Cu toate acestea, structurile chimice finale ale gliflozinelor de comercializare nu conțin acest inel tiofen.

Acțiuni farmacologice alternative

Gliflozinele au prezentat efecte protectoare asupra inimii, ficatului, rinichilor, anti-hiperlipidemice, anti- aterosclerotice , anti- obezitate , anti- neoplazice în studii in vitro , preclinice și clinice. Efectele pleiotropice ale acestei clase au fost atribuite o varietate de acțiuni farmacodinamice , cum ar fi natriuresis, hemoconcentra, dezactivarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, formarea corpilor cetonici, alterarea energiei homeostaziei , glicozurie , lipoliza , anti-inflamatorii , și antioxidative acțiuni .

Istorie

Articol principal: Descoperirea și dezvoltarea gliflozinelor

Florizina este o moleculă cu proprietăți de inhibare a SGLT și a jucat un rol important în dezvoltarea clasei de medicamente gliflozin.

Referințe

linkuri externe