Canal de sodiu - Sodium channel

Canalele de sodiu sunt proteine ​​membranare integrale care formează canale ionice , conduc ionii de sodiu ( Na ⁺ ) prin membrana plasmatică a unei celule . Acestea aparțin superfamiliei canalelor cationice și pot fi clasificate în funcție de declanșatorul care deschide canalul pentru astfel de ioni, adică fie o schimbare de tensiune („tensiune închisă”, „sensibilă la tensiune”, fie sodiu „dependent de tensiune” canal; de asemenea, numit „VGSCs” sau „canal de navigație”) sau o legare a unei substanțe (un ligand ) de canal (canale de sodiu protejate de ligand).

În celulele excitabile, cum ar fi neuronii , miocitele și anumite tipuri de glia , canalele de sodiu sunt responsabile pentru faza în creștere a potențialelor de acțiune . Aceste canale trec prin trei stări diferite numite stări de repaus, active și inactive. Chiar dacă stările de repaus și inactive nu ar permite ionilor să curgă prin canale, diferența există în ceea ce privește conformația lor structurală.

Selectivitate

Canalele de sodiu sunt extrem de selective pentru transportul ionilor peste membranele celulare. Selectivitatea ridicată în ceea ce privește ionul de sodiu este atinsă în multe moduri diferite. Toate implică încapsularea ionului de sodiu într-o cavitate de dimensiuni specifice într-o moleculă mai mare.

Canalele de sodiu cu tensiune

Structura

Diagrama unui subunitate α a canalului de sodiu sensibil la tensiune. G - glicozilare , P - fosforilare , selectivitate S - ion, I - inactivare. Încărcările pozitive (+) din S4 sunt importante pentru detectarea tensiunii transmembranare.

Canalele de sodiu constau din subunități α mari care se asociază cu proteine, cum ar fi subunitățile β. O subunitate α formează nucleul canalului și este funcțională singură. Când proteina subunității α este exprimată de o celulă, este capabilă să formeze canale care conduc Na ⁺ într-un mod de tensiune, chiar dacă subunitățile β sau alte proteine ​​modulatoare cunoscute nu sunt exprimate. Când proteinele accesorii se asamblează cu subunități α, complexul rezultat poate afișa dependență de tensiune modificată și localizare celulară.

Subunitatea α are patru domenii repetate, marcate de la I la IV, fiecare conținând șase segmente care se întind pe membrană, etichetate de la S1 la S6. Segmentul S4 foarte conservat acționează ca senzor de tensiune al canalului. Sensibilitatea la tensiune a acestui canal se datorează aminoacizilor pozitivi situați la fiecare a treia poziție. Atunci când este stimulat de o modificare a tensiunii transmembranare , acest segment se deplasează spre partea extracelulară a membranei celulare, permițând canalului să devină permeabil la ioni. Ionii sunt conduși printr-un por, care poate fi împărțit în două regiuni. Porțiunea mai externă (adică mai extracelulară) a porului este formată din „buclele P” (regiunea cuprinsă între S5 și S6) din cele patru domenii. Această regiune este cea mai îngustă parte a porului și este responsabilă de selectivitatea sa ionică. Porțiunea interioară (adică mai citoplasmatică) a porului este formată din segmentele S5 și S6 combinate ale celor patru domenii. Regiunea care leagă domeniile III și IV este, de asemenea, importantă pentru funcția canalului. Această regiune conectează canalul după activarea prelungită, dezactivându-l.

Gating

Canalele Na ^{+ cu} tensiune au trei stări conformaționale principale: închis, deschis și inactivat. Tranzițiile înainte / înapoi între aceste stări sunt denumite în mod corespunzător activare / dezactivare (între deschis și respectiv închis), inactivare / reactivare (între inactivat și respectiv deschis) și recuperare din inactivare / inactivare în stare închisă (între inactivat și închis) , respectiv). Stările închise și inactivate sunt impermeabile la ioni.

Înainte de apariția unui potențial de acțiune, membrana axonală se află la potențialul normal de repaus , aproximativ -70 mV în majoritatea neuronilor umani, iar canalele de Na ⁺ sunt în starea lor dezactivată, blocate pe partea extracelulară de porțile lor de activare . Ca răspuns la o creștere a potențialului membranei la aproximativ -55 mV (în acest caz, cauzată de un potențial de acțiune), porțile de activare se deschid, permițând ionilor Na ⁺ încărcați pozitiv să curgă în neuron prin canale și cauzând tensiunea peste membrana neuronală pentru a crește la +30 mV în neuronii umani. Deoarece tensiunea de-a lungul membranei este inițial negativă, deoarece tensiunea acesteia crește la și depășește zero (de la -70 mV în repaus la un maxim de +30 mV), se spune că se polarizează. Această creștere a tensiunii constituie faza de creștere a unui potențial de acțiune.

La vârful potențialului de acțiune, când a intrat suficient Na ⁺ în neuron și potențialul membranei a devenit suficient de mare, canalele de Na ⁺ se dezactivează prin închiderea porților de inactivare . Poarta de inactivare poate fi gândită ca un „plug” legat de domeniile III și IV ale subunității alfa intracelulare a canalului. Închiderea porții de inactivare determină oprirea fluxului de Na ⁺ prin canal, ceea ce la rândul său determină oprirea potențialului membranei. Închiderea porții de inactivare creează o perioadă refractară în cadrul fiecărui canal Na ⁺ individual . Această perioadă refractară elimină posibilitatea ca un potențial de acțiune să se deplaseze în direcția opusă înapoi spre soma. Cu poarta de inactivare închisă, se spune că canalul este inactivat. Cu canalul Na ⁺ care nu mai contribuie la potențialul membranei, potențialul scade înapoi la potențialul său de repaus pe măsură ce neuronul se repolarizează și se hiperpolarizează pe sine însuși și aceasta constituie faza de cădere a unui potențial de acțiune. Perioada refractară a fiecărui canal este deci vitală în propagarea potențialului de acțiune unidirecțional pe un axon pentru o comunicare adecvată între neuroni.

Când tensiunea membranei devine suficient de scăzută, poarta de inactivare se redeschide și poarta de activare se închide într-un proces numit dezinactivare . Cu poarta de activare închisă și poarta de inactivare deschisă, canalul Na ⁺ este din nou în starea sa dezactivată și este gata să participe la un alt potențial de acțiune.

Când orice fel de canal ionic nu se dezactivează, se spune că este activ persistent (sau tonic). Unele tipuri de canale ionice sunt active în mod natural în mod persistent. Cu toate acestea, mutațiile genetice care provoacă activitate persistentă în alte canale pot provoca boli prin crearea unei activități excesive a anumitor tipuri de neuroni. Mutațiile care interferează cu inactivarea canalului Na ⁺ pot contribui la boli cardiovasculare sau convulsii epileptice de către curenții ferestrelor , care pot determina supraexcitarea mușchilor și / sau celulelor nervoase.

Modelarea comportamentului porților

Comportamentul temporal al canalelor Na ⁺ poate fi modelat printr-o schemă markoviană sau prin formalismul de tip Hodgkin – Huxley . În prima schemă, fiecare canal ocupă o stare distinctă cu ecuații diferențiale care descriu tranzițiile între stări; în acesta din urmă, canalele sunt tratate ca o populație care este afectată de trei variabile independente de gating. Fiecare dintre aceste variabile poate atinge o valoare între 1 (complet permeabilă la ioni) și 0 (complet non-permantă), produsul acestor variabile producând procentul de canale conductoare. Modelul Hodgkin – Huxley poate fi demonstrat a fi echivalent cu un model Markovian.

Impermeabilitatea față de alți ioni

Porul canalelor de sodiu conține un filtru de selectivitate format din reziduuri de aminoacizi încărcați negativ , care atrag ionul Na ⁺ pozitiv și păstrează ioni încărcați negativ, cum ar fi clorura . Cationii curg într-o parte mai restrânsă a porului care are o lățime de 0,3 ^x 0,5 nm , care este suficient de mare pentru a permite trecerea unui singur ion Na ⁺ cu o moleculă de apă asociată. Ionul K ⁺ mai mare nu se poate potrivi prin această zonă. Ionii de diferite dimensiuni nu pot interacționa la fel de bine cu reziduurile de acid glutamic încărcate negativ care acoperă porii.

Diversitate

Canalele de sodiu puse în tensiune constau în mod normal dintr-o subunitate alfa care formează porul de conducere ionică și una până la două subunități beta care au mai multe funcții, inclusiv modularea canalului de canalizare. Expresia subunității alfa singură este suficientă pentru a produce un canal funcțional.

Subunități alfa

Figura 1. Relația evolutivă probabilă a celor nouă canale cunoscute de sodiu uman.

Familia canalelor de sodiu are nouă membri cunoscuți, cu identitate de aminoacizi> 50% în segmentele trans-membranare și regiunile buclei extracelulare. O nomenclatură standardizată pentru canalele de sodiu este utilizată în prezent și este menținută de IUPHAR .

Proteinele acestor canale sunt denumite Na _v 1.1 până la Na _v 1.9. Numele genelor sunt denumite SCN1A până la SCN11A (gena SCN6 / 7A face parte din sub-familia Na _x și are o funcție incertă). Relația evolutivă probabilă dintre aceste canale, bazată pe similaritatea secvențelor lor de aminoacizi, este prezentată în figura 1. Canalele individuale de sodiu se disting nu numai prin diferențe în secvența lor, ci și prin cinetica și profilurile lor de expresie. Unele dintre aceste date sunt rezumate în tabelul 1 de mai jos.

Subunități beta

Subunitățile beta ale canalului de sodiu sunt glicoproteine ​​transmembranare de tip 1 cu un N-terminal extracelular și un C-terminal citoplasmatic. Ca membri ai superfamiliei Ig, subunitățile beta conțin o buclă Ig prototipică de tip V în domeniul lor extracelular. Ei nu împărtășesc nicio omologie cu omologii lor ai canalelor de calciu și potasiu. În schimb, sunt omologi cu moleculele de adeziune a celulelor neuronale (CAM) și cu familia numeroasă de CAM L1. Există patru beta-uri distincte denumite în ordinea descoperirii: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B (tabelul 2). Beta 1 și beta 3 interacționează cu subunitatea alfa non-covalent, în timp ce beta 2 și beta 4 se asociază cu alfa prin legătura disulfură. Canalele de sodiu sunt mai predispuse să rămână deschise la potențialul membranei sub prag atunci când interacționează cu toxinele beta, ceea ce la rândul său induce o senzație imediată de durere.

Rolul subunităților beta ca molecule de adeziune celulară

În plus față de reglarea canalului de canalizare, subunitățile beta ale canalului de sodiu modulează, de asemenea, expresia canalului și formează legături către citoscheletul intracelular prin anchirină și spectrină . Canalele de sodiu cu tensiune se asamblează, de asemenea, cu o varietate de alte proteine, cum ar fi proteinele FHF (factorul de creștere a fibroblastului, factorul omolog), calmodulina, citoscheletul sau kinazele reglatoare, care formează un complex cu canale de sodiu, influențându-i expresia și / sau funcția. Mai multe subunități beta interacționează cu una sau mai multe molecule de matrice extracelulară (ECM). Contactina, cunoscută și sub numele de F3 sau F11, se asociază cu beta 1 așa cum se arată prin co-imunoprecipitare. Repetările asemănătoare cu fibronectina (asemănătoare FN) ale Tenascin -C și Tenascin -R se leagă cu beta 2 în contrast cu repetările asemănătoare factorului de creștere epidermică (asemănătoare EGF) care resping beta2. O dezintegrină și metaloproteinaza (ADAM) 10 elimină ectodomeniul beta 2, care poate induce o creștere a neuritei. Beta 3 și beta 1 se leagă de neurofascină la nodurile Ranvier în neuroni în curs de dezvoltare.

Canalele de sodiu închise cu ligand

Canalele de sodiu închise cu ligand sunt activate prin legarea unui ligand în loc de o modificare a potențialului membranei.

Se găsesc, de exemplu, în joncțiunea neuromusculară ca receptori nicotinici , unde liganzii sunt molecule de acetilcolină . Majoritatea canalelor de acest tip sunt permeabile la potasiu într-o oarecare măsură, precum și la sodiu.

Rolul în potențialul de acțiune

Canalele de sodiu cu tensiune joacă un rol important în potențialele de acțiune . Dacă se deschid suficiente canale atunci când există o modificare a potențialului membranei celulei , un număr mic, dar semnificativ de ioni Na ⁺ se va deplasa în celulă în josul gradientului lor electrochimic , depolarizând în continuare celula. Astfel, cu cât mai multe canale de Na ⁺ sunt localizate într-o regiune a membranei unei celule, cu atât potențialul de acțiune se va propaga mai repede și cu atât mai excitabilă va fi acea zonă a celulei. Acesta este un exemplu de buclă de feedback pozitiv . Capacitatea acestor canale de a-și asuma o stare închisă inactivată determină perioada refractară și este critică pentru propagarea potențialelor de acțiune pe un axon .

Canalele Na ^{+ se} deschid și se închid mai repede decât canalele K ⁺ , producând un aflux de sarcină pozitivă (Na ⁺ ) spre începutul potențialului de acțiune și un eflux (K ⁺ ) spre final.

Canalele de sodiu închise cu ligand, pe de altă parte, creează în primul rând schimbarea potențialului membranei, ca răspuns la legarea unui ligand de acesta.

Modulație farmacologică

Blocante

Activatori

Următoarele substanțe produse în mod natural activează (deschid) canalele de sodiu în mod persistent:

• Toxine pe bază de alcaloizi
  • aconitină
  • batracotoxină
  • brevetoxină
  • ciguatoxină
  • delfinină
  • unele grayanotoxine , de exemplu, grayanotoxina I (alte granotoxine inactive sau canale de sodiu apropiate)
  • veratridină

Modificatori de porți

Următoarele toxine modifică filtrarea canalelor de sodiu:

• Toxine pe bază de peptide
  • μ-Conotoxină
  • δ-Atracotoxină
  • Toxine cu venin de scorpion

modularea pH-ului

Modificările pH-ului sângelui și al țesuturilor însoțesc condiții fiziologice și fiziopatologice, cum ar fi exercițiile fizice, ischemia cardiacă, accidentul vascular cerebral ischemic și ingestia de cocaină. Aceste condiții sunt cunoscute pentru a declanșa simptomele bolilor electrice la pacienții care suferă mutații ale canalului de sodiu. Protonii provoacă un set divers de modificări la canalizarea canalului de sodiu, ceea ce duce, în general, la scăderea amplitudinii curentului de sodiu tranzitoriu și la creșterea fracțiunii canalelor neinactivante care trec curenți persistenți. Aceste efecte sunt împărtășite cu mutanții care cauzează boli în mușchii neuronali, scheletici și cardiaci și pot fi compuși în mutanți care conferă o sensibilitate mai mare a protonilor la canalele de sodiu, sugerând un rol al protonilor în declanșarea simptomelor acute ale bolii electrice.

Mecanisme moleculare ale blocului de protoni

Datele cu un singur canal de la cardiomiocite au arătat că protonii pot reduce conductanța canalelor individuale de sodiu. Filtrul de selectivitate a canalului de sodiu este compus dintr-un singur reziduu în fiecare dintre cele patru bucle de pori din cele patru domenii funcționale. Aceste patru reziduuri sunt cunoscute sub numele de DEKA. Rata de permeabilitate a sodiului prin canalul de sodiu este determinată de patru reziduuri de carboxilat, motivul EEDD, care alcătuiesc inelul exterior încărcat. Protonația acestor carboxilați este unul dintre principalii factori de blocare a protonilor în canalele de sodiu, deși există și alte reziduuri care contribuie și la sensibilitatea la pH. Un astfel de reziduu este C373 în canalul de sodiu cardiac, ceea ce îl face cel mai sensibil la pH canalul de sodiu dintre canalele de sodiu care au fost studiate până în prezent.

Modularea pH-ului canalului de sodiu

Deoarece canalul de sodiu cardiac este cel mai sensibil canal de sodiu pentru pH, cea mai mare parte a celor cunoscute se bazează pe acest canal. S-a demonstrat că reducerea pH-ului extracelular depolarizează dependența de tensiune a activării și inactivării la potențiale mai pozitive. Acest lucru indică faptul că în timpul activităților care scad pH-ul sângelui, cum ar fi exercițiile fizice, probabilitatea activării și inactivării canalelor este un potențial de membrană mai pozitiv mai mare, care poate duce la potențiale efecte adverse. Canalele de sodiu exprimate în fibrele musculare scheletice au evoluat în canale relativ insensibile la pH. S-a sugerat că acesta este un mecanism de protecție împotriva potențialului exces sau excesivitate potențială a mușchilor scheletici, deoarece nivelurile pH-ului din sânge sunt extrem de susceptibile la modificări în timpul mișcării. Recent, s-a demonstrat că o mutație a sindromului mixt care cauzează paralizie periodică și miotonie în canalul scheletic de sodiu conferă sensibilitate la pH în acest canal, făcând ca portarea acestui canal să fie similară cu cea a subtipului cardiac.

Modularea pH-ului în subtipurile studiate până acum

Efectele protonației au fost caracterizate în Nav1.1-Nav1.5. Dintre aceste canale, Nav1.1-Nav1.3 și Nav1.5 afișează dependența de tensiune depolarizată de activare, în timp ce activarea în Nav1.4 rămâne insensibilă la acidoză. Dependența de tensiune a inactivării rapide la starea de echilibru este neschimbată în Nav1.1-Nav1.4, dar inactivarea rapidă la starea de echilibru în Nav1.5 este depolarizată. Prin urmare, printre canalele de sodiu care au fost studiate până acum, Nav1.4 este cel mai mic, iar Nav1.5 este subtipurile cele mai sensibile la protoni.

Evoluţie

Un canal de sodiu cu tensiune este prezent la membrii coanoflagelatelor , considerat a fi cea mai apropiată rudă unicelulară vie a animalelor. Acest lucru sugerează că o formă ancestrală a canalului animal a fost printre numeroasele proteine ​​care joacă roluri centrale în viața animală, dar despre care se crede că au evoluat înainte de multicelularitate. Canalul de sodiu cu tensiune animală cu patru domenii a evoluat probabil dintr-un canal ionic cu o singură subunitate, care a fost probabil permeabil pentru ionii de potasiu, printr-o succesiune de două evenimente de duplicare. Acest model atrage sprijinul din faptul că subunitățile I și III (și II și IV) grupează prin similaritate, sugerând că un intermediar cu două canale generat din prima duplicare a existat suficient de mult timp pentru a se produce divergența între cele două subunități ale sale. După a doua duplicare, canalul a rămas cu două seturi de domenii similare. Se consideră că canalul rezultat în patru domenii a fost permeabil în primul rând pentru calciu și că a atins selectivitatea de sodiu de mai multe ori independent. După divergența de la nevertebrate, descendența vertebratelor a suferit două duplicări ale întregului genom (WGD), producând un set de patru prologi ai genei canalului de sodiu în vertebratele ancestrale, toate acestea fiind păstrate. După despărțirea tetrapod / teleost, teleostii au suferit probabil un al treilea WGD care a condus la opt prologuri ale canalului de sodiu exprimate la mulți pești moderni. Se consideră că complementul modern al genei de sodiu cu zece paralogi al mamiferelor a apărut dintr-o serie de duplicări paralele și cuibărite care implică două dintre cele patru paralogii prezente în strămoșul tuturor tetrapodelor.

Vezi si

Referințe

linkuri externe

• Sodiu + Canale la Biblioteca Națională de Medicină din SUA Titlurile subiectului medical (MeSH)
• „Canale de sodiu cu tensiune” . Baza de date IUPHAR a receptorilor și a canalelor ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.