Sindromul Aicardi – Goutières - Aicardi–Goutières syndrome

Sindromul Aicardi – Goutières
Un copil cu sindromul Aicardi Goutières.
Specialitate	Neurologie , genetică medicală
Simptome	stări spastice, degerături , microcefalie , dizabilitate intelectuală , hipotonie a torsului, regresie

Sindromul Aicardi-Goutières ( AGS ), care este complet diferit de sindromul Aicardi numit în mod similar , este o copilărie rară, de obicei cu debut precoce, tulburare inflamatorie care afectează cel mai adesea creierul și pielea ( tulburare neurodezvoltare ). Majoritatea indivizilor afectați se confruntă cu probleme intelectuale și fizice semnificative, deși acest lucru nu este întotdeauna cazul. Caracteristicile clinice ale AGS pot imita cele ale infecției dobândite in utero , iar unele caracteristici ale stării se suprapun și cu boala autoimună lupus eritematos sistemic (LES). În urma unei descrieri originale a opt cazuri în 1984, afecțiunea a fost denumită mai întâi „sindromul Aicardi-Goutières” (AGS) în 1992, iar prima întâlnire internațională despre AGS a avut loc la Pavia, Italia, în 2001.

AGS poate apărea din cauza mutațiilor din oricare dintre numeroasele gene diferite , dintre care șapte au fost identificate până în prezent, și anume: TREX1 , RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C (care codifică împreună complexul enzimei Ribonuclează H 2 ), SAMHD1 , ADAR 1 și IFIH1 (codificare pentru MDA5 ). Această boală neurologică apare la toate populațiile din întreaga lume, deși este aproape sigur sub-diagnosticată. Până în prezent (2014) sunt cunoscute cel puțin 400 de cazuri de AGS.

semne si simptome

Descrierea inițială a AGS a sugerat că boala a fost întotdeauna severă și a fost asociată cu un declin neurologic neîncetat, care a dus la deces în copilărie. Pe măsură ce au fost identificate mai multe cazuri, a devenit evident că acest lucru nu este neapărat cazul, mulți pacienți considerând acum că au un tablou clinic aparent stabil, în viață în deceniul al patrulea. Mai mult, persoanele rare cu mutații patogene în genele asociate AGS pot fi afectate minim (poate doar cu copiii ) și se află în educația obișnuită și chiar frații afectați dintr-o familie pot prezenta diferențe semnificative de severitate.

În aproximativ zece la sută din cazuri, AGS apare la sau imediat după naștere (adică în perioada neonatală). Această prezentare a bolii se caracterizează prin microcefalie, convulsii neonatale, hrană slabă, nervozitate, calcificări cerebrale (acumularea de depozite de calciu în creier), anomalii ale substanței albe și atrofie cerebrală ; indicând astfel că procesul bolii a devenit activ înainte de naștere adică in utero . Acești sugari pot avea hepatosplenomegalie și trombocitopenie , la fel ca în cazurile de infecție virală transplacentară. Aproximativ o treime din aceste cazuri de prezentare timpurie, cel mai frecvent în asociere cu mutații în TREX1 , mor în copilăria timpurie.

În caz contrar, majoritatea cazurilor de AGS sunt prezente la începutul copilăriei, uneori după o perioadă aparent normală de dezvoltare. În primele câteva luni după naștere, acești copii dezvoltă trăsături ale unei encefalopatii cu iritabilitate, plâns persistent, dificultăți de hrănire, febră intermitentă (fără infecție evidentă) și neurologie anormală cu tonus perturbat, distonie, răspuns de tresărire exagerat și, uneori, convulsii. . Glaucomul poate fi prezent la naștere sau se poate dezvolta mai târziu. Mulți copii păstrează viziunea aparent normală, deși un număr semnificativ sunt orbi cortical . Auzul este aproape invariabil normal. De-a lungul timpului, până la 40% dintre pacienți dezvoltă așa-numitele leziuni chinblain, cel mai de obicei pe degetele de la picioare și degetele și, ocazional, implicând și urechile. De obicei sunt mai proaste iarna.

Genetica

Structura complexului de ribonuclează trimeric H2 . Subunitatea catalitică A este în albastru ( situl activ în magenta), iar subunitățile structurale B și C sunt în maro și, respectiv, roz. Pozițiile evidențiate în galben indică siturile cunoscute ale mutațiilor AGS. Cea mai comună mutație AGS - care înlocuiește un reziduu de aminoacizi alanină cu treonină în subunitatea B - este prezentată ca o sferă verde.

AGS este o boală genetică eterogenă rezultată din mutații în oricare dintre cele șapte gene care codifică: o exonuclează de reparație 3 ' cu activitate preferențială pe ADN monocatenar ( TREX1 ); oricare dintre cele trei componente ale ribonucleazei H 2 endonucleazică care acționează complex asupra ribonucleotide în ARN: hibrizi de ADN ( RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C ); un domeniu SAM și un domeniu HD care conține proteine ​​care funcționează ca o deoxinucleozid trifosfat trifoshidrohidrază ( SAMHD1 ); o enzimă care catalizează dezaminarea hidrolitică a adenozinei în inozină în ARN bicatenar ( ADAR1 ); și receptorul ARN citosolic dublu catenar ( MDA5 , cunoscut și sub numele de IFIH1 ). Mutațiile genei OCLN de pe cromozomul 5q13.2, despre care se crede că provoacă calcificare în bandă în creier, au fost descoperite la persoanele afectate și clasificate ca BLCPMG care se asociază adesea cu AGS. În majoritatea cazurilor, cu excepția IFIH1- și a cazurilor rare de boală asociată cu TREX1 și ADAR1, aceste mutații urmează un model de moștenire autozomală recesivă (și, prin urmare, părinții unui copil afectat prezintă un risc de 1 la 4 de a avea un alt copil afectat în mod similar la fiecare concepție).

AGS poate fi împărțit în subtipuri bazate pe gena în care apare mutația cauzală. Un sondaj efectuat la 374 de pacienți cu diagnostic AGS a raportat că cele mai frecvente mutații au apărut în RNASEH2B.

S-a constatat că mutațiile asociate AGS arată o penetrare incompletă în unele cazuri, copiii din aceeași familie cu aceleași mutații prezintă rezultate neurologice și de dezvoltare semnificativ diferite. Caracteristicile clinice și evoluția bolii variază oarecum în funcție de genotip, cu TREX1 asociat cu debut in utero probabil și cu o rată ridicată a mortalității și mutații RNASEH2B asociate cu afectări neurologice ușor mai ușoare, activitate inferioară a interferonului și o durată de viață mai lungă.

Patologie

Activitatea interferonului de tip I a fost descrisă inițial în urmă cu peste 50 de ani ca un factor solubil produs de celulele tratate cu viruși inactivați, care nu replică, care au blocat infecția ulterioară cu virusul viu. Deși inducerea și amplificarea rapidă a sistemului de interferon de tip I este extrem de adaptativă în ceea ce privește eradicarea virusului, stimularea aberantă sau controlul nereglementat al sistemului ar putea duce la o producție inadecvată și / sau excesivă de interferon.

Studiile privind proteinele asociate AGS TREX1, complexul RNase H2, SAMHD1 și ADAR1, sugerează că o acumulare inadecvată de acizi nucleici auto-derivați poate induce semnalizarea interferonului de tip I. Constatările mutațiilor IFIH1 în context similar implică detectarea aberantă a acizilor nucleici ca cauză a reglării imune.

Care este sursa acidului nucleic care induce tulburări imune în AGS? În mod curios, s-a demonstrat că TREX1 poate metaboliza ADN-ul HIV-1 transcris invers și că ADN monocatenar derivat din retroelemente endogene se acumulează în celulele cu deficit de Trex1; cu toate acestea, reglementarea în sus a retroelementelor în celulele TREX1-nule a fost recent contestată. În mod similar, un alt produs genetic legat de AGS SAMHD1 prezintă, de asemenea, o potență puternică împotriva activității mai multor retroelemente non-LTR, care este independentă de faimoasa activitate dNTPază a SAMHD1.

Diagnostic

Laborator : screening normal metabolic și infecțios. O creștere a numărului de celule albe (în special limfocite) în LCR și niveluri ridicate de activitate interferon-alfa și neopterină în LCR sunt indicii importante - cu toate acestea, aceste caracteristici nu sunt întotdeauna prezente. Mai recent, s-a înregistrat o creștere persistentă a nivelurilor de ARNm ale transcrierilor genei stimulate de interferon în sângele periferic al aproape tuturor cazurilor de AGS cu mutații în TREX1 , RNASEH2A , RNASEH2C , SAMHD1 , ADAR1 și IFIH1 și la 75% dintre pacienții cu mutații în RNASEH2B . Aceste rezultate sunt indiferent de vârstă. Astfel, această semnătură de interferon pare a fi un marker foarte bun al bolii.

Neuroradiologie : Spectrul caracteristicilor neuroradiologice asociate cu AGS este larg, dar cel mai tipic se caracterizează prin următoarele:

• Calcificări cerebrale : calcificările pe CT ( tomografie computerizată ) sunt văzute ca zone de semnal anormal, de obicei bilaterale și localizate în ganglionii bazali, dar uneori se extind și în substanța albă. Calcificările sunt de obicei mai bine detectate folosind scanări CT (și pot fi ratate complet la RMN fără secvențe de ecou gradient ( imagistica prin rezonanță magnetică )).

• Anomalii ale substanței albe : acestea se găsesc în 75-100% din cazuri și sunt vizualizate cel mai bine pe RMN. Schimbările semnalului pot fi deosebit de proeminente în regiunile frontale și temporale. Anomaliile substanței albe includ uneori degenerescența chistică.

• Atrofia cerebrală : se vede frecvent.

Genetica : mutații patogene în oricare dintre cele șapte gene despre care se știe că sunt implicate în AGS.

Tratament

În prezent, nu există terapii care să vizeze în mod specific cauza principală a AGS. Tratamentele actuale abordează simptomele, care pot fi variate atât în ​​domeniul de aplicare, cât și în severitate. Mulți pacienți beneficiază de hrănirea cu tub. Medicamentele pot fi administrate pentru a ajuta la convulsii / epilepsie . Tratamentul copilașilor rămâne problematic, dar implică în special menținerea caldă a picioarelor / mâinilor. Kinetoterapia, inclusiv utilizarea atelelor, poate ajuta la prevenirea contracturilor și uneori este necesară intervenția chirurgicală. Botoxul (toxina botulinică) a provocat uneori reacții imune severe la unii pacienți cu AGS și trebuie luat în considerare riscul ridicat al unor eventuale leziuni cerebrale suplimentare înainte de administrarea Botoxului. Terapia ocupațională poate ajuta la dezvoltare, iar utilizarea tehnologiei (de exemplu, dispozitive de comunicare asistată) poate facilita comunicarea. Pacienții trebuie să fie examinați în mod regulat pentru a afla afecțiuni tratabile, în special glaucom și probleme endocrine (în special hipotiroidism ). De asemenea, trebuie luat în considerare riscul versus beneficiul administrării imunizărilor, deoarece unii pacienți cu AGS au răspunsuri imune ridicate sau erupții care provoacă leziuni cerebrale ulterioare cauzate de imunizări, dar alți pacienți nu au probleme cu imunizările; pe de altă parte, pacienții cu AGS au murit din cauza unor boli care pot fi imunizate, astfel încât familia trebuie să ia în considerare riscul vs beneficiul fiecărei imunizări față de riscul virusului propriu-zis dacă aleg să nu se imunizeze. Începând cu 2017, există studii curente cu medicamente care pot duce la tratamente medicamentoase pentru AGS.

Istorie

In 1984, Jean Aicardi și Francoise Goutières a descris opt copii din cinci familii care prezinta cu un debut precoce severa encefalopatie , care a fost caracterizat prin calcifiere a ganglionilor bazali , anomalii ale cerebral materiei albe și difuze atrofie a creierului. Un exces de celule albe, în principal limfocite , a fost găsit în lichidul cefalorahidian (LCR), indicând astfel o afecțiune inflamatorie. În primul an de viață, acești copii au dezvoltat microcefalie , spasticitate și distonie . Unii dintre părinții copiilor erau înrudiți genetic între ei, iar copiii erau atât bărbați, cât și femei, ceea ce sugerează că boala a fost moștenită ca trăsătură genetică autosomală recesivă .

În 1988, Pierre Lebon și colegii săi au identificat caracteristica suplimentară a nivelurilor crescute de interferon-alfa la LCR pacient în absența infecției. Această observație a susținut sugestia că AGS a fost o boală inflamatorie, la fel ca și constatarea ulterioară a nivelurilor crescute ale markerului inflamator neopterin în LCR și demonstrația că mai mult de 90% dintre persoanele cu diagnostic genetic de AGS, testate la orice vârstă, demonstrează o reglare ascendentă a transcrierilor genei induse de interferon - așa-numita semnătură de interferon.

Toate cazurile de encefalită Cree (o encefalopatie progresivă cu debut precoce într-o comunitate Cree First Nations din Canada) și multe cazuri descrise anterior ca sindrom pseudo- TORCH (toxoplasmoză, rubeolă, citomegalovirus și virus herpes simplex), considerate inițial ca fiind tulburări separate, s-au constatat ulterior că sunt aceleași cu AGS (deși există alte cauze ale fenotipurilor „pseudo-TORCH”, distincte genetic).

Referințe

linkuri externe

• „Sindromul Aicardi-Goutières”, Yanick J Crow, GeneReviews® (Ultima actualizare: 13 martie 2014)
• Site-ul NIMBL