Anemie aplastica - Aplastic anemia

Anemia aplastică este o boală în care organismul nu reușește să producă celule sanguine în număr suficient. Celulele sanguine sunt produse în măduva osoasă de către celulele stem care locuiesc acolo. Anemia aplastică determină o deficiență a tuturor tipurilor de celule sanguine : globule roșii , globule albe și trombocite .

Este mai frecvent la persoanele de adolescenți și douăzeci de ani, dar este, de asemenea, frecvent în rândul persoanelor în vârstă. Poate fi cauzată de ereditate, boli imune sau expunerea la substanțe chimice, medicamente sau radiații. Cu toate acestea, în aproximativ jumătate din cazuri, cauza nu este cunoscută.

Diagnosticul definitiv este prin biopsia măduvei osoase ; măduva osoasă normală are 30-70% celule stem din sânge, dar în anemia aplastică, aceste celule sunt în mare parte dispărute și înlocuite cu grăsimi.

Prima linie de tratament pentru anemie aplastică constă din medicamente imunosupresoare , de obicei , fie anti-limfocit globulină sau globulină anti-timocite , combinate cu corticosteroizi , chimioterapie și ciclosporină . Transplantul de celule stem hematopoietice este, de asemenea, utilizat, în special la pacienții cu vârsta sub 30 de ani cu un donator de măduvă asociat .

Boala este, de asemenea, cunoscută sub numele de cauza morții Eleanor Roosevelt și Marie Curie .

semne si simptome

Anemia poate duce la senzație de oboseală , piele palidă , creșterea vânătăilor severe și ritm cardiac rapid .

Trombocitele scăzute sunt asociate cu un risc crescut de sângerare , vânătăi , petechii , cu un număr mai mic de sânge, care afectează capacitatea sângelui de a se coagula pentru a opri sângerarea și vânătăile. Globulele albe scăzute cresc riscul de infecții.

Cauze

Anemia aplastică poate fi cauzată de expunerea la anumite substanțe chimice, medicamente, radiații, infecții, boli imune; în aproximativ jumătate din cazuri, nu se cunoaște o cauză definitivă. Nu este o afecțiune ereditară de familie și nici nu este contagioasă. Poate fi dobândită datorită expunerii la alte afecțiuni, dar dacă o persoană dezvoltă afecțiunea, descendenții săi nu ar dezvolta-o în virtutea relației lor genetice.

Anemia aplastică este, de asemenea, uneori asociată cu expunerea la toxine precum benzenul sau cu utilizarea anumitor medicamente, inclusiv cloramfenicol , carbamazepină , felbamat , fenitoină , chinină și fenilbutazonă . Multe medicamente sunt asociate cu aplazie în principal conform rapoartelor de caz, dar cu o probabilitate foarte mică. De exemplu, tratamentul cu cloramfenicol asociat cu aplazie în mai puțin de unul din 40.000 de cursuri de tratament, iar aplazia cu carbamazepină este chiar mai rară.

Expunerea la radiații ionizante din materiale radioactive sau dispozitive producătoare de radiații este, de asemenea, asociată cu dezvoltarea anemiei aplastice. Marie Curie , renumită pentru munca sa de pionierat în domeniul radioactivității , a murit de anemie aplastică după ce a lucrat o perioadă lungă de timp neprotejată cu materiale radioactive; efectele dăunătoare ale radiațiilor ionizante nu erau atunci cunoscute.

Anemia aplastică este prezentă la până la 2% dintre pacienții cu hepatită virală acută .

O cauză cunoscută este o tulburare autoimună în care celulele albe din sânge atacă măduva osoasă. Anemia aplastică dobândită este o boală autoimună mediată de celule T, în care celulele T reglatoare sunt scăzute la pacienți, iar T-bet, un factor de transcripție și regulator cheie al dezvoltării și funcției Th1, este suprareglat în celulele T afectate. Ca urmare a transcrierii active a genei IFN-gamma prin T-bet, nivelurile IFN-gamma sunt crescute, ceea ce reduce formarea coloniilor de celule progenitoare hematopoietice in vitro prin inducerea apoptozei celulelor CD34 + ale măduvei osoase.

Anemia aplastică de scurtă durată poate fi, de asemenea, un rezultat al infecției cu parvovirus . La om, antigenul P (cunoscut și sub numele de globozid), unul dintre numeroșii receptori celulari care contribuie la grupa de sânge a unei persoane, este receptorul celular al virusului parvovirus B19 care provoacă eritemul infectiosum (a cincea boală) la copii. Deoarece infectează celulele roșii din sânge ca urmare a afinității pentru antigenul P, parvovirusul provoacă încetarea completă a producției de celule roșii din sânge. În majoritatea cazurilor, acest lucru trece neobservat, deoarece globulele roșii trăiesc în medie 120 de zile, iar scăderea producției nu afectează în mod semnificativ numărul total de globule roșii circulante. La persoanele cu afecțiuni în care celulele mor devreme (cum ar fi boala cu celule secera ), cu toate acestea, infecția cu parvovirus poate duce la anemie severă.

Mai frecvent parvovirusul B19 este asociat cu o criză aplastică care implică numai celulele roșii din sânge (în ciuda numelui). Anemia aplastică implică toate liniile celulare diferite.

Virusurile care au fost legate de dezvoltarea anemiei aplastice includ hepatita , Epstein-Barr , citomegalovirusul , parvovirusul B19 și HIV .

La unele animale, anemia aplastică poate avea alte cauze. De exemplu, în dihor ( Mustela putorius furo ), acesta este cauzat de toxicitatea estrogenului , deoarece dihorii femele sunt ovulatori induși , de aceea este necesară împerecherea pentru a scoate femela din căldură. Femelele intacte, dacă nu sunt împerecheate, vor rămâne în căldură și, după un timp, nivelurile ridicate de estrogen vor determina măduva osoasă să nu mai producă globule roșii din sânge.

Diagnostic

Condiția trebuie diferențiată de aplazia pură a celulelor roșii. În anemia aplastică, pacientul are pancitopenie (adică leucopenie și trombocitopenie), rezultând o scădere a tuturor elementelor formate. În schimb, aplazia pură a celulelor roșii se caracterizează doar printr-o reducere a celulelor roșii. Diagnosticul poate fi confirmat doar la examinarea măduvei osoase .

Înainte de începerea acestei proceduri, un pacient va avea, în general, alte teste de sânge pentru a găsi indicii diagnostice, inclusiv o hemoleucogramă completă , funcția renală și electroliții , enzimele hepatice , testele funcției tiroidiene , vitamina B ₁₂ și nivelurile de acid folic . Testele ulterioare pot ajuta la determinarea unei etiologii pentru anemia aplastică și includ:

1. Antecedente de expunere iatrogenă la chimioterapie citotoxică : poate provoca supresia tranzitorie a măduvei osoase
2. Vitamina B ₁₂ și nivelurile de folat: deficit de vitamine
3. Analize hepatice: boli hepatice
4. Studii virale: infecții virale
5. Radiografia toracică: infecții
6. Raze X, tomografie computerizată (CT) sau teste imagistice cu ultrasunete: ganglioni limfatici măriți (semn de limfom), rinichi și oase în brațe și mâini (anormale în anemia Fanconi)
7. Test pentru anticorpi: competență imună
8. Analize de sânge pentru hemoglobinuria nocturnă paroxistică
9. Aspirat de măduvă osoasă și biopsie: pentru a exclude alte cauze ale pancitopeniei (adică infiltrarea neoplazică sau mielofibroza semnificativă).

Patogenie

Mulți ani, cauza anemiei aplastice dobândite nu a fost clară. Acum, procesele autoimune sunt considerate a fi responsabile pentru apariția acestei boli. Se presupune că majoritatea cazurilor sunt rezultatul autoimunității mediate de celule T și distrugerea măduvei osoase, ceea ce duce la hematopoieză defectă sau aproape absentă. Se sugerează că antigenele neidentificate determină o expansiune policlonală a celulelor T CD4 + neregulate și supraproducția de citokine proinflamatorii, cum ar fi interferonul-γ și factorul de necroză tumorală-α. Modelele ex vivo ale măduvei osoase arată o extindere a populațiilor de celule T CD8 + neregulate. Limfocitele T activate induc, de asemenea, apoptoza în celulele stem hematopoietice.

Boala este asociată cu niveluri crescute de sânge periferic și celulele Th17 ale măduvei osoase care produc citokine pro-inflamatorii IL-17; și celule producătoare de interferon-γ. Populațiile de celule Th17 se corelează negativ cu populațiile de celule T reglatoare, suprimând în mod normal auto-reactivitatea la țesuturile normale, inclusiv măduva osoasă. Fenotiparea profundă a celulelor T reglatoare a arătat două subpopulații cu fenotipuri specifice, semnături de expresie genică și funcții.

Subpopulație dominantă caracterizată prin expresie mai mare a HLA-DR2 și HLA-DR15 (vârsta medie a două grupuri - 34 și 21 de ani), FOXP3, CD95 și CCR4, expresie mai mică a CD45RA (vârstă medie - 45 de ani) și expresie a căii IL-2 / STAT5 a fost găsită la pacienții cu răspuns la terapia imunosupresoare. Frecvența mai mare a HLA-DR2 și HLA-DR15 poate determina prezentarea crescută a celulelor stem hematopoietice derivate-antigene la celulele T CD4 +, rezultând distrugerea imunitară a celulelor stem. În plus, celulele care exprimă HLA-DR2 măresc eliberarea factorului de necroză tumorală-α, care joacă un rol în patologia bolii.

Ipoteza populațiilor de celule T aberante, dezordonate ca inițiatori ai anemiei aplastice este susținută de constatările că terapia imunosupresivă pentru celulele T (de exemplu, combinația de globulină antitimocitară și ciclosporină) are ca rezultat un răspuns de până la 80% din anemia aplastică severă pacienți.

Celulele progenitoare CD34 + și limfocitele din măduva osoasă supraexprimă receptorul Fas, elementul principal în semnalizarea apoptotică. A fost demonstrată o creștere semnificativă a proporției de celule apoptotice în măduva osoasă a pacienților cu anemie aplastică. Acest lucru sugerează că apoptoza indusă de citokine și mediată de Fas joacă roluri în eșecul măduvei osoase, deoarece anihilarea celulelor progenitoare CD34 + duce la deficiența celulelor stem hematopoietice.

Autoanticorpi detectați frecvent

Un studiu al probelor de sânge și măduvă osoasă obținut de la 18 pacienți cu anemie aplastică a relevat mai mult de 30 de potențiali autoantigeni potențiali candidați după screeningul serologic al unei biblioteci hepatice fetale cu seruri de la 8 pacienți. Biblioteca de ADNc a ficatului fetal uman (aleasă datorită îmbogățirii ridicate a celulelor CD34 +), comparativ cu sângele periferic sau măduva osoasă a crescut semnificativ probabilitatea de detectare a posibilelor autoantigene ale celulelor stem.

Analiza ELISA și Western blot a arătat că un răspuns anticorp IgG la unul dintre autoantigenele candidate, kinectina, a fost prezent la un număr semnificativ de pacienți (39%). În schimb, nu s-a detectat anticorp la 35 de voluntari sănătoși. Anticorpul a fost detectat atât la pacienții transfuzați, cât și la cei care nu au primit transfuzii, sugerând că dezvoltarea autoanticorpului anticinectin nu s-a datorat aloreactivității legate de transfuzie. Serurile negative de la pacienții cu alte boli autoimune (lupus eritematos sistemic, poliartrită reumatoidă și scleroză multiplă) au arătat o asociere specifică a anticorpilor antikinectinici cu anemie aplastică. Rezultatele susțin ipoteza că răspunsul imun la kinectină poate fi implicat în fiziopatologia acestei boli. Kinectina este o moleculă mare (1300 reziduuri de aminoacizi) exprimată de celulele CD34 +. Mai multe peptide derivate din kinectină pot fi procesate și prezentate de HLA I și pot induce răspunsuri ale celulelor T CD8 + specifice antigenului.

Micromediul măduvei osoase

Un factor critic pentru producerea de celule stem sănătoase este micromediul măduvei osoase. Componentele importante sunt celulele stromale, matricea extracelulară și gradienții locali de citokine. Elementele hematopoietice și non-hematopoietice ale măduvei osoase interacționează strâns între ele și susțin și mențin echilibrul hematopoiezei. În plus față de numărul scăzut de celule stem hematopoietice, pacienții cu anemie aplastică au modificat și nișa hematopoietică:

• celulele T citotoxice (expansiunea policlonală a celulelor T CD4 + neregulate) declanșează apoptoza în celulele măduvei osoase
• celulele T activate induc apoptoza în celulele stem hematopoietice
• există producție anormală de interferon-γ, factor de necroză tumorală-α și factor de creștere transformator
• supraexprimarea receptorului Fas duce la apoptoza celulelor stem hematopoietice
• deficit de calitate și cantitate de celule T reglatoare înseamnă eșec în suprimarea auto-reactivității, ceea ce duce la extinderea anormală a celulelor T
• datorită cantităților mai mari de interferon-γ, macrofagele sunt mai frecvente în măduva osoasă a pacienților cu anemie aplastică; pierderea celulelor stem hematopoietice mediată de interferon apare doar în prezența macrofagelor
• interferonul-γ are potențialul de a provoca epuizarea și epuizarea directă a celulelor stem hematopoietice și reducerea indirectă a funcțiilor acestora prin celule care fac parte din microambientul măduvei osoase, de exemplu, macrofage și celule stem mezenchimale
• un număr crescut de celule B produce autoanticorpi împotriva celulelor stem hematopoietice
• creșterea numărului de adipocite și scăderea numărului de pericite joacă, de asemenea, un rol în suprimarea hematopoiezei

Tratament

Tratarea anemiei aplastice mediate de imunitate implică suprimarea sistemului imunitar , efect obținut prin aportul zilnic de medicamente sau, în cazuri mai severe, un transplant de măduvă osoasă , un potențial tratament. Măduva osoasă transplantată înlocuiește celulele măduvei osoase care cedează cu altele noi de la un donator corespunzător. Cele multipotente Celulele stem din maduva osoasa a reconstitui toate cele trei linii de celule din sange, oferind pacientului un nou sistem imunitar, celule sanguine roșii și trombocite. Cu toate acestea, pe lângă riscul eșecului grefei, există și riscul ca celulele albe din sânge nou create să atace restul corpului („ boala grefă contra gazdă ”). La pacienții tineri cu un donator de frați HLA asociat, transplantul de măduvă osoasă poate fi considerat ca tratament de primă linie, pacienții care nu au un donator de frați asortat urmăresc, de obicei, imunosupresia ca tratament de primă linie, iar transplanturile de donatori neînrudite sunt considerate terapie de linia a doua.

Terapia medicală a anemiei aplastice include adesea un curs de globulină antitimocitară (ATG) și câteva luni de tratament cu ciclosporină pentru a modula sistemul imunitar . Chimioterapia cu agenți precum ciclofosfamida poate fi, de asemenea, eficientă, dar are mai multă toxicitate decât ATG. Terapia cu anticorpi , cum ar fi ATG, vizează celulele T, despre care se crede că atacă măduva osoasă. Corticosteroizii sunt în general ineficienți, deși sunt utilizați pentru ameliorarea bolii serice cauzate de ATG. În mod normal, succesul este evaluat prin biopsia măduvei osoase la 6 luni după tratamentul inițial cu ATG.

Un studiu prospectiv care implică ciclofosfamidă a fost încheiat precoce din cauza unei incidențe ridicate a mortalității, din cauza infecțiilor severe ca urmare a neutropeniei prelungite .

În trecut, înainte ca tratamentele de mai sus să devină disponibile, pacienții cu număr scăzut de leucocite erau adesea limitați într-o cameră sterilă sau cu bule (pentru a reduce riscul de infecții ), ca în cazul Ted DeVita .

Urmare

Numărul complet de sânge este necesar în mod regulat pentru a determina dacă pacientul este încă în stare de remisie.

Mulți pacienți cu anemie aplastică au, de asemenea, clone de celule caracteristice hemoglobinuriei nocturne paroxistice rare (PNH, anemie cu trombopenie și / sau tromboză ), denumită uneori AA / PNH. Ocazional, PNH domină în timp, cu manifestarea majoră a hemolizei intravasculare. S-a speculat că suprapunerea AA și PNH este un mecanism de evacuare de către măduva osoasă împotriva distrugerii de către sistemul imunitar. Testarea citometriei de flux se efectuează regulat la persoanele cu anemie aplastică anterioară pentru a monitoriza dezvoltarea PNH.

Prognoză

Anemia aplastică severă netratată are un risc ridicat de deces. Tratamentul modern, prin medicamente sau transplant de celule stem, are o rată de supraviețuire de cinci ani care depășește 45%, vârsta mai mică fiind asociată cu o supraviețuire mai mare.

Ratele de supraviețuire pentru transplanturile de celule stem variază în funcție de vârsta și disponibilitatea unui donator bine egalat. Ratele de supraviețuire pe cinci ani pentru pacienții care primesc transplanturi s-au dovedit a fi de 42% pentru pacienții cu vârsta sub 20 de ani, 32% pentru cei cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani și mai aproape de 10% pentru pacienții cu vârsta peste 40 de ani. Ratele de succes sunt mai bune pentru pacienți care au donatori care se potrivesc fraților și mai rău pentru pacienții care își primesc măduva de la donatori independenți.

Persoanele în vârstă (care sunt, în general, prea fragile pentru a fi supuse transplantului de măduvă osoasă) și persoanele care nu pot găsi o potrivire bună a măduvei osoase, supuse supresiei imune, au rate de supraviețuire de cinci ani de până la 35%.

Recidivele sunt frecvente. Recidiva după utilizarea ATG / ciclosporinei poate fi uneori tratată cu o terapie repetată. În plus, 10-15% din cazurile de anemie aplastică severă evoluează în sindrom mielodisplazic și leucemie . Potrivit unui studiu, pentru copiii care au fost supuși terapiei imunosupresoare, aproximativ 15,9% dintre copiii care au răspuns la terapia imunosupresoare au întâmpinat recăderi.

Boala mai ușoară se poate remedia singură.

Etimologie

Aplastic este o combinație a două elemente grecești antice: a- care înseamnă „nu” și -plază „care se formează într-o formă”. Anemia este o combinație a elementului grecesc antic an- care înseamnă „nu” și -emia din latină nouă din greacă - (h) aimia „sânge”.

Epidemiologie

Anemia aplastică este o afecțiune rară, necanceroasă, în care măduva sanguină nu este capabilă să producă în mod adecvat celule sanguine necesare supraviețuirii. Se estimează că incidența anemiei aplastice este de 0,7-4,1 cazuri la un milion de oameni din întreaga lume, prevalența dintre bărbați și femei fiind aproximativ egală. Rata de incidență a anemiei aplastice în Asia este de 2-3 ori mai mare decât în ​​Occident, cu incidența bolii în Statele Unite este de 300-900 de cazuri pe an. Boala afectează cel mai frecvent adulții în vârstă de 15-25 de ani și peste 60 de ani, dar boala poate fi observată la toate grupele de vârstă. Majoritatea cazurilor acestei boli sunt dobândite în timpul vieții și nu sunt moștenite. Aceste cazuri dobândite sunt adesea legate de expuneri la mediu, cum ar fi substanțe chimice, medicamente și agenți infecțioși care afectează măduva sanguină și compromit capacitatea măduvei de a genera noi celule sanguine. Cu toate acestea, în multe cazuri, cauza principală a bolii nu este găsită. Aceasta este denumită anemie aplastică idiopatică și reprezintă 75% din cazuri. Acest lucru compromite eficacitatea tratamentului, deoarece tratamentul bolii se adresează adesea cauzei de bază. Cei cu un risc mai mare de anemie aplastică includ persoanele care sunt expuse la radiații cu doze mari, expuse substanțelor chimice toxice, iau anumite medicamente eliberate pe bază de rețetă, au tulburări autoimune preexistente sau boli de sânge sau sunt însărcinate. Rata de supraviețuire pe cinci ani este mai mare de 75% în rândul beneficiarilor transplantului de măduvă. Alte strategii de tratament includ medicamente și transfuzii de sânge. Pacienții care nu sunt tratați vor muri adesea în decurs de un an ca urmare a bolii din cauza complicațiilor asociate, care sunt cel mai frecvent sângerări și infecții datorate deficitului de trombocite și, respectiv, de celule albe din sânge. Nu există un test de screening care să existe în prezent pentru depistarea precoce și diagnosticarea anemiei aplastice.

Cazuri notabile

• Marie Curie
• Eleanor Roosevelt
• Donny Schmit
• Ted DeVita
• Demetrio Stratos
• John Dill (Mareșalul britanic)
• Robert McFall ( muncitor cu azbest din Pittsburgh care și- a dat în judecată fără succes vărul pentru o transfuzie de măduvă osoasă )

Vezi si

• Anemie Fanconi
• A dobândit aplazie pură de celule roșii

Referințe

linkuri externe

• Clinica Mayo
• Enciclopedia MedlinePlus : 000554 —Anemie aplastică idiopatică