Clorazepat - Clorazepate
 | |
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Denumiri comerciale | Tranxene, Tranxilium, Novo-Clopate |
| Alte nume | Clorazepat dipotasiu |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a682052 |
| Căi de administrare |
Oral |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 91% |
| Metabolism | Ficat |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 48 de ore |
| Excreţie | Rinichi |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Tablou de bord CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.041.737 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 16 H 11 CI N 2 O 3 |
| Masă molară | 314,73 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (ce este asta?) (verificați)
| |
Clorazepatul , vândut sub marca Tranxene, printre altele, este un medicament benzodiazepinic . Are proprietăți anxiolitice , anticonvulsivante , sedative , hipnotice și relaxante ale mușchilor scheletici . Clorazepatul este un benzodiazepin de durată neobișnuit și servește ca promedicament majoritar pentru desmetildiazepamul la fel de durabil , care este produs rapid ca metabolit activ . Desmetildiazepamul este responsabil pentru majoritatea efectelor terapeutice ale clorazepatului.
A fost brevetat în 1965 și aprobat pentru uz medical în 1967.
Utilizări medicale
Clorazepatul este utilizat în tratamentul tulburărilor de anxietate și insomnie . Poate fi prescris și ca anticonvulsivant sau relaxant muscular . Este, de asemenea, utilizat ca premedicație.
Clorazepatul este prescris în principal în tratamentul retragerii alcoolului și epilepsiei , deși este, de asemenea, un anxiolitic util din cauza timpului său de înjumătățire lung. Doza inițială normală de Clorazepat este de 15 până la 60 mg pe zi. Medicamentul trebuie administrat de două până la patru ori pe zi. Doze de până la 90 până la 120 mg pe zi pot fi utilizate în tratamentul retragerii acute de alcool. În Statele Unite și Canada, clorazepatul este disponibil în capsule sau tablete de 3,75, 7,5 și 15 mg. În Europa, formațiunile de tablete sunt de 5 mg, 10 mg, 20 mg și 50 mg. Clorazepat SD (eliberare controlată) este disponibil și poate avea o incidență redusă a efectelor adverse. Formularea cu eliberare susținută a clorazepatului prezintă unele avantaje prin faptul că, dacă se omite o doză, apar fluctuații mai puțin profunde ale nivelului plasmatic din sânge, care pot fi de ajutor unor persoane cu epilepsie cu risc de convulsii.
Efecte adverse
Efectele adverse ale clorazepatului includ toleranță , dependență , reacții de sevraj , tulburări cognitive, confuzie , amnezie anterogradă , căderi la vârstnici, ataxie , efecte de mahmureală și somnolență. Nu este clar dacă deficitele cognitive rezultate din utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor revin la normal sau persistă la nesfârșit după retragerea din benzodiazepine. Benzodiazepinele sunt, de asemenea, cunoscute pentru a provoca sau agrava depresia . Efectele paradoxale, inclusiv excitarea și agravarea paradoxală a convulsiilor, pot rezulta uneori din utilizarea benzodiazepinelor. Copiii, vârstnicii, persoanele cu antecedente de tulburări de consum de alcool sau antecedente de comportament agresiv și furie prezintă un risc mai mare de a dezvolta reacții paradoxale la benzodiazepine.
În septembrie 2020, Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) a solicitat actualizarea avertismentului pentru toate medicamentele benzodiazepinice pentru a descrie riscurile de utilizare non-medicală, dependență, dependență fizică și reacții de sevraj în mod constant în toate medicamentele din clasă.
Toleranță, dependență și retragere
Delirul a fost observat de la întreruperea tratamentului cu clorazepat. O dependență de benzodiazepine apare la aproximativ o treime dintre pacienții care iau benzodiazepine mai mult de 4 săptămâni, care se caracterizează printr-un sindrom de sevraj la reducerea dozei. Atunci când este utilizată pentru controlul convulsiilor , toleranța se poate manifesta cu o rată crescută de convulsii, precum și cu un risc crescut de convulsii de sevraj. La om, toleranța la efectele anticonvulsivante ale clorazepatului apare frecvent cu utilizarea regulată. Datorită dezvoltării toleranței, benzodiazepinele nu sunt, în general, considerate adecvate pentru gestionarea pe termen lung a epilepsiei; creșterea dozei poate duce doar la dezvoltarea toleranței la doza mai mare combinată cu efecte adverse agravate. Toleranța încrucișată apare între benzodiazepine, ceea ce înseamnă că, dacă indivizii sunt toleranți la o benzodiazepină, aceștia vor afișa o toleranță la doze echivalente de alte benzodiazepine. Simptomele de retragere din benzodiazepine includ o agravare a simptomelor preexistente, precum și apariția unor noi simptome care nu erau preexistente. Simptomele de sevraj pot varia de la anxietate ușoară și insomnie la simptome severe de sevraj, cum sunt convulsiile și psihozele . Simptomele de retragere pot fi dificile în unele cazuri pentru a face diferența dintre simptomele preexistente și simptomele de sevraj. Utilizarea dozelor mari, utilizarea pe termen lung și retragerea bruscă sau prea rapidă cresc severitatea sindromului de întrerupere. Cu toate acestea, toleranța la metabolitul activ al clorazepatului poate apărea mai lent decât în cazul altor benzodiazepine. Utilizarea regulată a benzodiazepinelor determină dezvoltarea dependenței, caracterizată prin toleranță la efectele terapeutice ale benzodiazepinelor și dezvoltarea sindromului de sevraj benzodiazepinic, inclusiv simptome precum anxietate , reținere , tremor , insomnie , greață și vărsături la încetarea utilizării benzodiazepinelor. Retragerea din benzodiazepine ar trebui să fie treptată, deoarece retragerea bruscă de la doze mari de benzodiazepine poate provoca confuzie , psihoză toxică , convulsii sau o afecțiune asemănătoare delirium tremens . Retragerea bruscă de la doze mai mici poate provoca depresie, nervozitate , insomnie , iritabilitate , transpirație și diaree .
Interacțiuni
Toate sedativele sau hipnoticele, de exemplu alte benzodiazepine , barbiturice , medicamente antiepileptice , alcool , antihistaminice , opiacee , neuroleptice , ajutoare pentru somn sunt susceptibile de a amplifica efectele clorazepatului asupra sistemului nervos central . Medicamentele care pot interacționa cu clorazepatul includ, digoxină , disulfiram , fluoxetină , izoniazid , ketoconazol , levodopa , metoprolol , contraceptive hormonale , probenecid , propranolol , rifampicină , teofilină , acid valproic . Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei , cimetidina , antibioticele macrolide și antimicoticele inhibă metabolismul benzodiazepinelor și pot avea ca rezultat creșterea nivelului plasmatic, cu rezultatul îmbunătățirii efectelor adverse. Fenitoina , fenobarbitalul și carbamazepina au efectul opus, administrarea concomitentă ducând la creșterea metabolismului și la scăderea efectelor terapeutice ale clorazepatului.
Contraindicații și precauție specială
Benzodiazepinele necesită precauție specială dacă sunt utilizate la vârstnici, copii, persoane dependente de alcool sau droguri și persoane cu tulburări psihiatrice comorbide .
Clorazepatul, dacă este utilizat târziu în timpul sarcinii, al treilea trimestru , determină un risc definit de sindrom de sevraj sever al benzodiazepinelor la nou-născut, cu simptome incluzând hipotonie și reticență la supt, la vrăji apnoice , cianoză și răspunsuri metabolice afectate la stresul rece. De asemenea, poate apărea sindromul dischetului și sedarea la nou-născut. S-au raportat că simptomele sindromului floppy sugar și ale sindromului de întrerupere a benzodiazepinelor neonatale persistă de la ore la luni după naștere.
Este necesară precauție specială la utilizarea clorazepatului la vârstnici, deoarece vârstnicii metabolizează clorazepatul mai lent, ceea ce poate duce la acumularea excesivă de medicamente. În plus, vârstnicii sunt mai sensibili la efectele adverse ale benzodiazepinelor în comparație cu persoanele mai tinere, chiar și atunci când nivelurile plasmatice din sânge sunt aceleași. Utilizarea benzodiazepinelor la vârstnici este recomandată doar timp de 2 săptămâni și se recomandă, de asemenea, să se prescrie jumătate din doza zilnică obișnuită.
Farmacologie
Clorazepatul este o benzodiazepină "clasică". Alte benzodiazepine clasice includ clordiazepoxid , diazepam , clonazepam , oxazepam , lorazepam , nitrazepam , bromazepam și flurazepam . Clorazepatul este un medicament benzodiazepinic cu acțiune îndelungată. Clorazepatul produce metabolitul activ desmetil-diazepam , care este un agonist parțial al receptorului GABA A și are un timp de înjumătățire cuprins între 20 - 179 ore; o cantitate mică de desmetildiazepam este metabolizată în continuare în oxazepam . Clorazepată își exercită proprietățile sale farmacologice , prin creșterea frecvenței de deschidere a canalului de ioni de clor al GABA A receptorilor . Acest efect al benzodiazepinelor necesită prezența neurotransmițătorului GABA și are ca rezultat efecte inhibitorii sporite ale neurotransmițătorului GABA care acționează asupra receptorilor GABA A. Clorazepatul, ca și alte benzodiazepine, este distribuit pe scară largă și este puternic legat de proteinele plasmatice; clorazepatul se încrucișează ușor peste placentă și în laptele matern. Nivelurile plasmatice maxime ale metabolitului activ desmetil-diazepam sunt observate între 30 de minute și 2 ore după administrarea orală de clorazepat. Clorazepatul este complet metabolizat în desmetil-diazepam în tractul gastro-intestinal și, prin urmare, proprietățile farmacologice ale clorazepatului se datorează în mare măsură desmetildiazepamului.
Chimie
Clorazepatul este utilizat sub formă de sare dipotasică . Este neobișnuit printre benzodiazepine prin faptul că este liber solubil în apă.
Clorazepatul poate fi sintetizat pornind de la 2-amino-5-clorbenzonitril, care la reacția cu bromură de fenilmagneziu este transformat în 2-amino-5-clorbenzofenonă imină . Reacționând acest lucru cu ester aminomalonic se obține un produs de heterociclizare, 7-clor-1,3-dihidro-3-carbetoxi-5-fenil- 2H -benzodiazepin-2-onă. La hidroliză folosind o soluție alcoolică de hidroxid de potasiu formează o sare dipotasică, clorazepat.
Statut juridic
În Statele Unite, clorazepatul este listat în Anexa IV a Legii privind substanțele controlate .