Tulburare congenitală a glicozilării - Congenital disorder of glycosylation

Tulburări congenitale ale glicozilării
Specialitate Endocrinologie Editați acest lucru pe Wikidata

O tulburare congenitală a glicozilării (denumită anterior sindromul glicoproteinei cu deficit de carbohidrați ) este una dintre mai multe erori congenitale rare ale metabolismului în care glicozilarea unei varietăți de proteine tisulare și / sau lipide este deficitară sau defectuoasă. Tulburările congenitale ale glicozilării sunt uneori cunoscute sub numele de sindroame CDG . Acestea cauzează adesea disfuncționalități grave, uneori letale, ale mai multor sisteme de organe diferite (în special sistemul nervos , mușchii și intestinele ) la sugarii afectați. Cel mai frecvent subtip este PMM2-CDG (cunoscut formal ca CDG-Ia ) unde defectul genetic duce la pierderea fosfomanomutazei 2 ( PMM2 ), enzima responsabilă de conversia manozei-6-fosfatului în manoză-1- fosfat .

Prezentare

Problemele specifice produse diferă în funcție de sinteza anormală particulară implicată. Manifestările frecvente includ ataxia ; convulsii ; retinopatie ; boli de ficat ; coagulopatii ; eșecul de a prospera (FTT) ; caracteristici dismorfice (de exemplu, mameloane inversate și tampoane de grăsime subcutanată ), revărsat pericardic și hipotonie . Dacă se obține un RMN; hipoplazia cerebeloasă este o constatare frecventă.

Anomaliile oculare ale CDG-Ia includ: miopie , esotropie infantilă , maturarea vizuală întârziată , neuropatie periferică (PN) , strabism , nistagmus , paloare de disc optic și funcție redusă a tijei pe electroretinografie . Trei subtipuri PMM2-CDG, PMI-CDG, ALG6- CDG poate provoca hiperinsulinism congenital cu hipoglicemie hiperinsulinemică în copilărie.

N- Glicozilare și defecte cunoscute

Un grup biologic foarte important de carbohidrați este asparagina ( Asn ) -legat, sau N-legate , oligozaharide . Calea lor biosintetică este foarte complexă și implică o sută sau mai multe glicoziltransferaze , glicozidaze , transportori și sintaze . Această multitudine permite formarea unei multitudini de structuri finale oligozaharidice diferite, implicate în plierea proteinelor , transportul / localizarea intracelulară , activitatea proteinelor și degradarea / timpul de înjumătățire. O cantitate vastă de molecule de legare a carbohidraților ( lectine ) depinde de glicozilarea corectă pentru legarea adecvată; a selectins , implicate în leucocite extravazarea , este un prim exemplu. Legarea lor depinde de o fucosilare corectă a glicoproteinelor de la suprafața celulei . Lipsa acestora duce la leucocitoză și crește sensibilitatea la infecții, așa cum se vede în SLC35C1-CDG (CDG-IIc); cauzată de un deficit de transportor de PIB-fucoză (Fuc).

Toate oligozaharidele legate de N provin dintr-un precursor comun al oligozaharidei lipidice (LLO), sintetizat în ER pe o ancoră dolichol-fosfat (Dol-P). LLO-ul matur este transferat co-translațional la reziduurile consensuale Asn în proteina nașterii și este modificat în continuare prin tăiere și reconstruire în Golgi .

Deficiențele genelor implicate în glicozilarea legată de N constituie fundalul molecular al majorității CDG-urilor.

  • Defectele de tip I implică sinteza și transferul LLO
  • Defectele de tip II afectează procesul de modificare a oligozaharidelor legate de proteine.

Tipul I

Descriere Tulburare Produs
Formarea LLO este inițiată prin sinteza poliizoprenil dolicholului din farnesil , un precursor al biosintezei colesterolului . Această etapă implică cel puțin trei gene, DHDDS (codificarea dehidrodolichil difosfatului sintază care este o cis -prenil transferază), DOLPP1 (o pirofosfatază ) și SRD5A3 , codificând o reductază care completează formarea dolicholului . Recent, secvențierea exomei a arătat că mutațiile din DHDDS provoacă o tulburare cu un fenotip retinal ( retinita pigmentară , o constatare frecventă la pacienții cu CDG. În plus, reductaza intermediară în acest proces (codificată de SRD5A3), este deficitară în SRD5A3- CDG (CDG- Iq).
Doichol.png
Dol este apoi activat la Dol-P prin acțiunea kinazei Dol din membrana ER . Acest proces este defect în DOLK -CDG (CDG-Im).
Dolichol monofosfat.svg
N-acetilglucozamina consecutivă (GlcNAc) - și mannosiltransferazele utilizează donatorii de zahăr nucleotidici UDP-GlcNAc și GDP-manoză (Man) pentru a forma o structură glicanică cu șapte zahăr legată de pirofosfat (Man5GlcNAc2-PP-Dol) pe partea citoplasmatică a ER . Unii dintre acești pași au fost găsiți deficienți la pacienți.
  • Deficitul de transferază GlcNAc-1-P determină DPAGT1 -CDG (CDG-Ij)
  • Pierderea primei manoziltransferaze cauzează ALG1 -CDG (CDG-Ik)
  • Pierderea celei de-a doua mannosiltransferaze (adaugă Man II și III) provoacă ALG2 -CDG (CDG-Ii).
  • Pierderea celei de-a treia mannosiltransferază (adaugă Man IV și V) cauzează ALG11 -CDG (CDG-Ip)
  • Mutațiile din celelalte gene implicate în aceste etape ( ALG13 și ALG14 ) nu sunt încă descrise.
 Man5GlcNAc2-PP-Dol
Structura M5GlcNAc2 este apoi rotită în lumenul ER , prin acțiunea unei " flippase " Acest lucru este deficitar în RFT1 -CDG (CDG-In).
În cele din urmă, trei manoziltransferaze și trei glucoziltransferaze completează structura LLO Glc3Man9GlcNAc2-PP-Dol folosind Dol-P-Man și Dol-P-glucoză (Glc) ca donatori. Există cinci defecte cunoscute: Glc3Man9GlcNAc2-PP-Dol
O proteină cu activitate necunoscută până acum, MPDU-1 , este necesară pentru prezentarea eficientă a Dol-P-Man și Dol-P-Glc. Deficiența sa cauzează MPDU1 -CDG (CDG-If).
Sinteza GDP-Man este crucială pentru N-glicozilarea corectă , deoarece servește ca substrat donator pentru formarea Dol-P-Man și a structurii inițiale Man5GlcNAc2-P-Dol. Sinteza PIB-Man este legată de glicoliză prin interconversia fructozei-6-P și Man-6-P , catalizată de fosfomanoză izomerază (PMI). Acest pas este deficitar în MPI-CDG (CDG-Ib), care este singurul subtip CDG-I tratabil.
Manoză-6-fosfat.svg
Man-1-P este apoi format din Man-6-P, catalizată de phosphomannomutase ( PMM2 ) și Man-1-P servește ca substrat în sinteza PIB-Man. Mutațiile din PMM2 cauzează PMM2-CDG (CDG-Ia), cel mai frecvent subtip CDG.
Manoză-1-fosfat.svg
Dol-P-Man se formează prin acțiunea Dol-P-Man sintază , formată din trei subunități; DPM1 , DPM2 și DPM3 . Mutațiile din DPM1 cauzează DPM1-CDG (CDG-Ie). Mutațiile din DPM2 (DPM2-CDG) și DPM3 (DPM3-CDG (CDG-Io)) provoacă sindroame cu un fenotip muscular asemănător unei a-distroglicanopatie, posibil din cauza lipsei de Dol-P-Man necesar pentru O-mannosilare.
DolicholMPM.svg
Ultimele oligozaharide 14mer legate de Dol-PP (Glc3Man9GlcNAc2-PP-Dol) sunt transferate la reziduuri consens Asn în proteinele acceptoare din lumenul ER, catalizate de oligozahariltransferaza (OST). OST este compus din mai multe subunități, inclusiv DDOST, TUSC3, MAGT1, KRTCAP2 și STT3a și -3b. Trei dintre aceste gene s-au dovedit până acum mutante la pacienții cu CDG, DDOST (DDOST-CDG (CDG-Ir)), TUSC3 (TUSC3-CDG) și MAGT1 (MAGT1-CDG).

Tipul II

Lanțul LLO matur este apoi transferat în lanțul proteic în creștere, un proces catalizat de complexul oligozaharil transferazei (OST).

  • Odată transferat în lanțul proteic, oligozaharida este tăiată de glicozidaze specifice. Acest proces este vital deoarece chaperonele lectinei calnexin și calreticulin , implicate în calitatea proteinelor, se leagă de structura Glc1Man9GlcNAc și asigură o pliere adecvată. Lipsa primei glicozidaze ( GCS1 ) determină CDG-IIb.
  • Eliminarea reziduurilor Glc și a primului reziduu Man are loc în ER.
  • Glicoproteina se deplasează apoi la Golgi , unde se formează o multitudine de structuri diferite cu activități biologice diferite.
  • Mannosidase I creează o structură Man5GlcNAc2 pe proteină, dar rețineți că aceasta are o structură diferită de cea realizată pe LLO.
  • Apoi, un reziduu GlcNAc formează GlcNAc1Man5GlcNAc2, substratul pentru a-mannosidaza II (aManII).
  • aManII îndepărtează apoi două reziduuri Man, creând substratul pentru GlcNAc transferaza II, care adaugă un GlcNAc la a doua ramură Man. Această structură servește ca substrat pentru reacții suplimentare de galactozilare , fucozilare și sialilare . În plus, substituirea cu mai multe reziduuri de GlcNAc poate produce molecule tri- și tetra-antenare.

Nu toate structurile sunt complet modificate, unele rămân ca structuri cu manoză înaltă, altele ca hibrizi (o ramură Man nemodificată și una modificată), dar majoritatea devin oligozaharide de tip complex complet modificate.

Pe lângă glicozidaza I, s-au găsit mutații:

  • în MGAT2 , în GlcNAc transferaza II (CDG-IIa)
  • în SLC35C1 , transportorul GDP-Fuc (CDG-IIc)
  • în B4GALT1 , o galactoziltransferază (CDG-IId)
  • în COG7 , complexul oligomeric Golgi conservat-7 (CDG-IIe)
  • în SLC35A1 , transportorul de acid sialic CMP (NeuAc) (CDG-IIf)

Cu toate acestea, utilizarea a> 100 de gene în acest proces, presupune probabil că vor fi găsite multe alte defecte.

Diagnostic

Clasificare

Din punct de vedere istoric, CDG-urile sunt clasificate ca tipuri I și II (CDG-I și CDG-II), în funcție de natura și localizarea defectului biochimic în calea metabolică în raport cu acțiunea oligozahariltransferazei . Cea mai frecvent utilizată metodă de screening pentru CDG, analiza stării glicozilării transferinei prin focalizare izoelectrică , ESI-MS sau alte tehnici, distinge între aceste subtipuri în așa-numitele tipare tip I și tip II.

În prezent, au fost descrise douăzeci și două de CDG de tip I și paisprezece subtipuri de tip II de CDG.

Din 2009, majoritatea cercetătorilor folosesc o nomenclatură diferită bazată pe defectul genetic (de exemplu, CDG-Ia = PMM2-CDG, CDG-Ib = PMI-CDG, CDG-Ic = ALG6-CDG etc.). Motivul noii nomenclaturi a fost faptul că proteinele care nu sunt direct implicate în sinteza glicanului (cum ar fi membrii familiei COG și vezicala H + -ATPaza) s-au dovedit a fi cauza defectului de glicozilare la unii pacienți cu CDG.

De asemenea, defectele care perturbă alte căi de glicozilare decât cea legată de N sunt incluse în această clasificare. Exemplele sunt a- dystroglycanopathies ( de exemplu POMT1 / POMT2-CDG ( sindromul Walker-Warburg și sindromul Muscle-Eye-Brain )) cu deficiențe în O -mannosylation proteinelor; Defecte ale sintezei O- xilosilglicanului (EXT1 / EXT2-CDG ( exostoze multiple ereditare ) și B4GALT7-CDG ( sindromul Ehlers-Danlos , varianta progeroidă)); Sinteza O -fucosilglicanului (B3GALTL-CDG (sindromul Peter plus) și LFNG-CDG ( disostoză spondilocostală III)).

Tipul I

  • Tulburările de tip I implică sinteza întreruptă a precursorului oligozaharidului legat de lipide (LLO) sau transferul acestuia la proteină.

Tipurile includ:

Tip OMIM Gene Locus
Ia ( PMM2-CDG ) 212065 PMM2 16p13.3-p13.2
Ib ( MPI-CDG ) 602579 MPI 15q22-qter
Ic (ALG6-CDG) 603147 ALG6 1p22.3
Id (ALG3-CDG) 601110 ALG3 3q27
Adică (DPM1-CDG) 608799 DPM1 20q13.13
Dacă (MPDU1-CDG) 609180 MPDU1 17p13.1-p12
Ig (ALG12-CDG) 607143 ALG12 22q13.33
Ih (ALG8-CDG) 608104 ALG8 11pter-p15.5
Ii (ALG2-CDG) 607906 ALG2 9q22
Ij (DPAGT1-CDG) 608093 DPAGT1 11q23.3
Ik ( ALG1-CDG ) 608540 ALG1 16p13.3
1 L (ALG9-CDG) 608776 ALG9 11q23
Im (DOLK-CDG) 610768 DOLK 9q34.11
În (RFT1-CDG) 612015 RFT1 3p21.1
Io (DPM3-CDG) 612937 DPM3 1q12-q21
Ip (ALG11-CDG) 613661 ALG11 13q14.3
Iq ( SRD5A3-CDG ) 612379 SRD5A3 4q12
Ir (DDOST-CDG) 614507 DDOST 1p36.12
DPM2-CDG n / A DPM2 9q34.13
TUSC3-CDG 611093 TUSC3 8p22
MAGT1-CDG 300716 MAGT1 X21.1
DHDDS-CDG 613861 DHDDS 1p36.11
I / IIx 212067 n / A n / A

Tipul II

  • Tulburările de tip II implică defectarea tăierii / procesării lanțului oligozaharidic legat de proteine.

Tipurile includ:

Tip OMIM Gene Locus
IIa (MGAT2-CDG) 212066 MGAT2 14q21
IIb (GCS1-CDG) 606056 GCS1 2p13-p12
IIc (SLC335C1-CDG; deficit de adeziune leucocitară II)) 266265 SLC35C1 11p11.2
IId (B4GALT1-CDG) 607091 B4GALT1 9p13
IIe (COG7-CDG) 608779 COG7 16p
IIf (SLC35A1-CDG) 603585 SLC35A1 6q15
IIg (COG1-CDG) 611209 COG1 17q25.1
IIh (COG8-CDG) 611182 COG8 16q22.1
IIi (COG5-CDG) 613612 COG5 7q31
IIj (COG4-CDG) 613489 COG4 16q22.1
II L (COG6-CDG) n / A COG6 13q14.11
II T (CDG2T) 618885 GALNT2
ATP6V0A2-CDG (cutis laxa autosomal recesiv tip 2a (ARCL-2A)) 219200 ATP6V0A2 12q24.31
MAN1B1-CDG (Întârziere mentală, autozomal recesiv 15) 614202 MAN1B1 9q34.3
ST3GAL3-CDG (Retard mental, autozomal recesiv 12) 611090 ST3GAL3 1p34.1

Tulburări ale O- mannosilării

Mutațiile din mai multe gene au fost asociate cu sindroamele clinice tradiționale, denumite distrofie musculară -distroglicanopatii (MDDG). O nouă nomenclatură bazată pe severitatea clinică și cauza genetică a fost recent propusă de OMIM. Clasificările de severitate sunt A (severă), B (intermediară) și C (ușoară). Subtipurile sunt numerotate de la unu la șase în funcție de cauza genetică, în următoarea ordine: (1) POMT1 , (2) POMT2 , (3) POMGNT1 , (4) FKTN , (5) FKRP și (6) LARGE .

Cele mai frecvente tipuri severe includ:

Nume OMIM Gene Locus
POMT1-CDG (MDDGA1; sindromul Walker-Warburg ) 236670 POMT1 9q34.13
POMT2-CDG (MDDGA2; sindromul Walker-Warburg ) 613150 POMT2 14q24.3
POMGNT1-CDG (MDDGA3; mușchi-ochi-creier) 253280 POMGNT1 1p34.1
FKTN-CDG (MDDGA4; distrofie musculară congenitală Fukuyama) 253800 FKTN 9q31.2
FKRP-CDG (MDDGB5; MDC1C) 606612 FKRP 19q13.32
LARGE-CDG (MDDGB6; MDC1D) 608840 MARE 22q12.3

Tratament

Nu este disponibil niciun tratament pentru majoritatea acestor tulburări. Suplimentarea cu manoză ameliorează simptomele din MPI-CDG în cea mai mare parte, chiar dacă fibroza hepatică poate persista. Suplimentarea cu glucoză a avut un efect parțial asupra unor pacienți cu SLC35C1-CDG.

Istorie

Primii pacienți cu CDG (surori gemene) au fost descriși în 1980 de Jaeken și colab. Principalele lor caracteristici au fost întârzierea psihomotorie , atrofia cerebrală și cerebeloasă și nivelurile fluctuante ale hormonilor (de exemplu , prolactină, FSH și GH). In urmatorii 15 ani defectul care stă la baza a ramas necunoscut , dar din moment ce plasmaprotein transferinei a fost underglycosylated (așa cum este arătat de exemplu , focalizare izoelectrică ), noul sindrom a fost numit sindromul glicoproteină carbohidrat deficient (CDGS) sa „clasic“ fenotip inclus retard psihomotor , ataxie , strabism , anomalii (tampoane de grăsime și mameloane inversate ) și coagulopatie .

În 1994, a fost descris un nou fenotip și numit CDGS-II. În 1995, Van Schaftingen și Jaeken au arătat că CDGS-I (acum PMM2-CDG) a fost cauzat de deficiența enzimei fosfomanomutază . Această enzimă este responsabilă pentru interconversia manoză-6-fosfat și manoză-1-fosfat , iar deficiența sa duce la o penurie în PIB-manoză și dolichol (Dol) - manoză (Man), doi donatori necesari pentru sinteza oligozaharidă lipidică precursor al glicozilării N-legată.

În 1998, Niehues a descris un nou sindrom CDG, MPI-CDG, care este cauzat de mutații ale enzimei în amonte metabolică de PMM2, fosfomanoză izomerază (PMI). De asemenea, a fost descrisă o terapie funcțională pentru MPI-CDG, manoză alimentară.

Caracterizarea noilor defecte a crescut și au fost delimitate mai multe defecte noi de tip I și tip II.

În 2012, Need a descris primul caz al unei tulburări congenitale de deglicozilare, deficit de NGLY1 . Un studiu din 2014 al pacienților cu deficit de NGLY1 a găsit similitudini cu tulburările congenitale tradiționale ale glicozilării.

Vezi si

Referințe

linkuri externe

Clasificare
Resurse externe