Paroxetină - Paroxetine

Paroxetină

Date clinice
Denumiri comerciale	Paxil, Seroxat, Loxamine
AHFS / Drugs.com	Monografie
MedlinePlus	a698032
Date despre licență
Categoria sarcinii
Căi de administrare	Prin gura
Clasa de droguri	Inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS)
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	Absorbit extensiv din tractul gastro-intestinal, dar metabolizare extinsă la prima trecere în ficat
Legarea proteinelor	93-95%
Metabolism	Extins, hepatic (în cea mai mare parte mediat prin CYP2D6 )
Timp de înjumătățire prin eliminare	21 de ore
Excreţie	Renale (64%; 2% neschimbate și 62% sub formă de metaboliți), fecale (36%; <1% neschimbate)
Identificatori
Numele IUPAC (3 S , 4 R ) -3 - [(2 H -1,3-benzodioxol-5-iloxi) metil] -4- (4-fluorofenil) piperidină
Numar CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.112.096
Date chimice și fizice
Formulă	C 19 H 20 F N O 3
Masă molară	329,371  g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
ZÂMBETE c1cc (ccc1 [C @@ H] 2CCNC [C @ H] 2COc3ccc4c (c3) OCO4) F
InChI InChI = 1S / C19H20FNO3 / c20-15-3-1-13 (2-4-15) 17-7-8-21-10-14 (17) 11-22-16-5-6-18-19 ( 9-16) 24-12-23-18 / h1-6,9,14,17,21H, 7-8,10-12H2 / t14-, 17- / m0 / s1 Da Cheie: AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N Da
NDa (ce este asta?) (verificați)

Paroxetina , vândută sub numele de marcă Paxil și Seroxat, printre altele, este un antidepresiv al clasei de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI). Acesta este utilizat pentru a trata tulburarea depresivă majoră , tulburarea obsesiv-compulsivă , tulburarea de panică , tulburarea de anxietate socială , tulburarea de stres posttraumatic , tulburare de anxietate generalizată și tulburarea disforică premenstruală . De asemenea, a fost utilizat în tratamentul ejaculării precoce și a bufeurilor datorate menopauzei . Se ia pe cale orală.

Reacțiile adverse frecvente includ somnolență, uscăciunea gurii, pierderea poftei de mâncare, transpirație, probleme de somn și disfuncții sexuale . Efectele secundare grave pot include gânduri suicidare la cei cu vârsta sub 25 de ani, sindromul serotoninei și mania . În timp ce rata efectelor secundare pare similară în comparație cu alte SSRI și SNRI, sindroamele de întrerupere a antidepresivelor pot apărea mai des. Utilizarea în timpul sarcinii nu este recomandată, în timp ce utilizarea în timpul alăptării este relativ sigură. Se crede că funcționează blocând recaptarea serotoninei chimice de către neuroni în creier.

Paroxetina a fost aprobată pentru uz medical în Statele Unite în 1992 și vândută inițial de GlaxoSmithKline . Se află pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății . Este disponibil ca medicament generic . În 2019, a fost al 78-lea medicament cel mai frecvent prescris în Statele Unite, cu peste 9  milioane de rețete. În 2018, a fost în top 10 dintre cele mai prescrise antidepresive din Statele Unite. În 2012, Departamentul de Justiție al Statelor Unite a amendat GlaxoSmithKline cu 3 miliarde de dolari pentru reținerea datelor, promovând în mod ilegal utilizarea la cei sub 18 ani și pregătind un articol care a raportat în mod înșelător efectele paroxetinei la adolescenții cu depresie în urma studiului său de studiu clinic 329 .

Utilizări medicale

Paroxetina este utilizat în principal pentru a trata tulburarea depresivă majoră , tulburarea obsesiv-compulsivă , tulburarea de stres post - traumatic- , tulburare de anxietate socială , și tulburare de panică . Este, de asemenea, folosit ocazional pentru agorafobie , tulburare de anxietate generalizată , tulburare disforică premenstruală și bufeuri la menopauză .

Depresie

O varietate de metaanalize au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea paroxetinei în depresie. Au concluzionat în mod diferit că paroxetina este superioară sau echivalentă cu placebo și că este echivalentă sau inferioară celorlalte antidepresive. În ciuda acestui fapt, nu au existat dovezi clare că paroxetina a fost mai bună sau mai rea în comparație cu alte antidepresive la un răspuns crescut la tratament în orice moment.

Tulburări de anxietate

Paroxetina a fost primul antidepresiv aprobat în Statele Unite pentru tratamentul tulburării de panică . Mai multe studii au concluzionat că paroxetina este superioară placebo în tratamentul tulburării de panică.

Paroxetina a demonstrat eficacitatea pentru tratamentul tulburărilor de anxietate socială la adulți și copii. De asemenea, este benefic pentru persoanele cu tulburări de anxietate socială și tulburări de consum de alcool . Se pare că este similar cu o serie de alte SSRI.

Paroxetina este utilizată în tratamentul tulburării obsesiv-compulsive . Eficacitatea comparativă a paroxetinei este echivalentă cu cea a clomipraminei și venlafaxinei . Paroxetina este eficientă și pentru copiii cu tulburare obsesiv-compulsivă.

Paroxetina este aprobată pentru tratamentul PTSD în Statele Unite, Japonia și Europa. În Statele Unite este aprobat pentru utilizare pe termen scurt.

Paroxetina este, de asemenea, aprobată de FDA pentru tulburarea de anxietate generalizată .

Bufeuri în menopauză

În 2013, doza mică de paroxetină a fost aprobată în SUA pentru tratamentul simptomelor vasomotorii moderate până la severe , cum ar fi bufeurile și transpirațiile nocturne asociate menopauzei . La doza mică utilizată pentru bufeurile menopauzale, efectele secundare sunt similare cu placebo și reducerea dozei nu este necesară pentru întrerupere.

Fibromialgie

Studiile au arătat, de asemenea, că paroxetina „pare a fi bine tolerată și îmbunătățește simptomatologia generală la pacienții cu fibromialgie”, dar este mai puțin robustă pentru a ajuta la durerea implicată.

Efecte adverse

Efectele secundare frecvente includ somnolență, uscăciunea gurii, pierderea poftei de mâncare, transpirație, probleme de somn și disfuncții sexuale . Efectele secundare grave pot include sinuciderea la cei cu vârsta sub 25 de ani, sindromul serotoninei și mania . În timp ce rata efectelor secundare pare similară în comparație cu alte SSRI și SNRI, sindroamele de întrerupere a antidepresivelor pot apărea mai des. Utilizarea în timpul sarcinii nu este recomandată în timp ce utilizarea în timpul alăptării este relativ sigură.

Paroxetina împărtășește multe dintre efectele adverse frecvente ale ISRS, inclusiv (cu ratele corespunzătoare observate la persoanele tratate cu placebo între paranteze):

• greață 26% (9%)
• diaree 12% (8%)
• constipație 14% (9%)
• gură uscată 18% (12%)
• somnolență 23% (9%)
• insomnie 13% (6%)
• durere de cap 18% (17%)
• hipomanie 1% (0,3%)
• vedere încețoșată 4% (1%)
• pierderea poftei de mâncare 6% (2%)
• nervozitate 5% (3%)
• parestezie 4% (2%)
• amețeli 13% (6%)
• astenie (slăbiciune; 15% (6%))
• tremur 8% (2%)
• transpirație 11% (2%)
• disfuncție sexuală (incidență ≥10%).

Majoritatea acestor efecte adverse sunt tranzitorii și dispar cu continuarea tratamentului. Central și periferic 5-HT ₃ receptorilor de stimulare se crede ca rezultat efectele gastrointestinale observate cu tratamentul SSRI. În comparație cu alte ISRS, are o incidență mai scăzută a diareei, dar o incidență mai mare a efectelor anticolinergice (de exemplu, gură uscată, constipație, vedere încețoșată etc.), sedare / somnolență / somnolență, efecte secundare sexuale și creștere în greutate.

Datorită raportărilor reacțiilor adverse de întrerupere la întreruperea tratamentului, Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) de la Agenția Europeană a Medicamentului recomandă reducerea treptată pe parcursul a câteva săptămâni sau luni dacă se ia decizia de retragere. A se vedea, de asemenea, sindromul de întrerupere (retragere) .

Mania sau hipomania pot apărea la 1% dintre pacienții cu depresie și până la 12% dintre pacienții cu tulburare bipolară . Acest efect secundar poate apărea la persoanele fără antecedente de manie, dar poate fi mai probabil să apară la cei cu bipolar sau cu antecedente familiale de manie.

Sinucidere

La fel ca alte antidepresive, paroxetina poate crește riscul de gândire și comportament suicidar la persoanele cu vârsta sub 25 de ani. FDA a efectuat o analiză statistică a studiilor clinice de paroxetină la copii și adolescenți în 2004 și a constatat o creștere a suicidității și a ideii în comparație cu placebo , care a fost observat în studiile atât pentru depresie, cât și pentru tulburări de anxietate. În 2015, o lucrare publicată în The BMJ care a reanalizat notele originale ale cazului a susținut că în studiul 329 , evaluarea paroxetinei și imipraminei împotriva placebo la adolescenții cu depresie, incidența comportamentului suicidar a fost sub-raportată și eficacitatea exagerată pentru paroxetină.

Disfuncție sexuală

Disfuncția sexuală, inclusiv pierderea libidoului, anorgasmia , lipsa de lubrifiere vaginală și disfuncția erectilă , este unul dintre cele mai frecvent întâlnite efecte adverse ale tratamentului cu paroxetină și alte ISRS. În timp ce studiile clinice timpurii au sugerat o rată relativ scăzută a disfuncției sexuale, studii mai recente în care investigatorul se interesează activ despre problemele sexuale sugerează că incidența este mai mare de 70%. S-au raportat că simptomele disfuncției sexuale persistă după întreruperea ISRS, deși acest lucru este considerat ocazional.

Sarcina

Expunerea la antidepresive (inclusiv paroxetina) este asociată cu o durată mai scurtă a sarcinii (cu trei zile), risc crescut de naștere prematură (cu 55%), greutate mai mică la naștere (cu 75 g sau 2,6 oz) și scoruri mai mici de Apgar (cu <0,4 puncte). Colegiul American de Obstetrica si Ginecologie recomanda ca pentru femeile gravide și femeile care intenționează să rămână gravide, paroxetina „ să fie evitate, dacă este posibil“, deoarece poate fi asociată cu un risc crescut de malformatii congenitale .

Bebelușii născuți de femei care au utilizat paroxetină în primul trimestru au un risc crescut de malformații cardiovasculare, în principal defecte ale septului ventricular și atrial (VSD și ASD). Cu excepția cazului în care beneficiile paroxetinei justifică continuarea tratamentului, trebuie luată în considerare oprirea sau trecerea la un alt antidepresiv. Utilizarea paroxetinei în timpul sarcinii este asociată cu o creștere de aproximativ 1,5-1,7 ori a defectelor congenitale congenitale, în special a defectelor cardiace, a buzelor și a palatului despicate, a picioarelor clătite sau a oricăror defecte congenitale.

Sindromul de întrerupere

Multe medicamente psihoactive pot provoca simptome de sevraj la întreruperea administrării. Dovezile au arătat că paroxetina are printre cele mai mari rate de incidență și severitatea sindromului de sevraj la orice medicament din clasa sa. Simptomele obișnuite de sevraj pentru paroxetină includ greață, amețeli, amețeli și vertij; insomnie, coșmaruri și vise vii; sentimente de energie electrică în corp, precum și depresie și anxietate. Formularea lichidă a paroxetinei este disponibilă și permite o scădere treptată a dozei, ceea ce poate preveni sindromul de întrerupere. O altă recomandare este trecerea temporară la fluoxetină , care are un timp de înjumătățire mai lung și astfel scade severitatea sindromului de întrerupere.

În 2002, FDA din SUA a publicat un avertisment cu privire la simptomele de întrerupere „severe” în rândul celor care termină tratamentul cu paroxetină, inclusiv parestezie, coșmaruri și amețeli. Agenția a avertizat, de asemenea, despre rapoartele de caz care descriu agitație, transpirație și greață. În legătură cu declarația purtătorului de cuvânt al Glaxo, conform căreia reacțiile de sevraj apar doar la 0,2% dintre pacienți și sunt „ușoare și de scurtă durată”, Federația Internațională a Asociațiilor Producătorilor de Produse Farmaceutice a declarat că GSK a încălcat două dintre codurile de practică ale Federației.

Informațiile de prescriere a paroxetinei postate la GlaxoSmithKline au fost actualizate în legătură cu apariția unui sindrom de întrerupere, inclusiv simptome grave de întrerupere.

Supradozaj

Supradozajul acut se manifestă adesea prin emeză , letargie , ataxie , tahicardie și convulsii . Concentrațiile plasmatice, serice sau sanguine ale paroxetinei pot fi măsurate pentru a monitoriza administrarea terapeutică, pentru a confirma diagnosticul de otrăvire la pacienții spitalizați sau pentru a ajuta la investigarea medicolegală a deceselor. Concentrațiile plasmatice de paroxetină sunt în general în intervalul 40-400 μg / L la persoanele care primesc doze terapeutice zilnice și 200-2000 μg / L la pacienții otrăviți. Nivelurile sanguine post-mortem au variat de la 1-4 mg / L în situații de supradozaj letal acut. Alături de celelalte ISRS, sertralina și fluoxetina , paroxetina este considerată un medicament cu risc scăzut în caz de supradozaj.

Interacțiuni

Interacțiunile cu alte medicamente care acționează asupra sistemului serotoninei sau afectează metabolismul serotoninei pot crește riscul apariției sindromului serotoninei sau a sindromului neuroleptic malign (SNM). Astfel de reacții au fost observate numai cu SNRI și SSRI, dar în special cu utilizarea concomitentă de triptani , inhibitori MAO , antipsihotice sau alți antagoniști ai dopaminei.

Informațiile de prescriere afirmă că paroxetina nu trebuie „utilizată în asociere cu un IMAO (inclusiv linezolid, un antibiotic care este un IMAO reversibil neselectiv) sau în termen de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO” și nu trebuie utilizat în combinație cu pimozidă , tioridazină , triptofan sau warfarină .

Paroxetina interacționează cu următoarele enzime ale citocromului P450 :

• CYP2D6 pentru care este atât un substrat cât și un inhibitor puternic.
• Inhibitor CYP2B6 ( puternic ).
• Inhibitor CYP3A4 ( slab ).
• Inhibitor CYP1A2 ( slab ).
• Inhibitor CYP2C9 ( slab ).
• CYP2C19 ( slab ) inhibitor.

S-a dovedit că paroxetina este un inhibitor al receptorului kinazei 2 cuplate cu proteina G (GRK2).

Farmacologie

Mecanismul de inhibare a paroxetinei CYP2D6 .

Farmacodinamica

Paroxetina este cel mai puternic și unul dintre cei mai specifici inhibitori ai recaptării serotoninei (5-hidroxitriptamină, 5-HT) (SSRI). De asemenea, se leagă de locul alosteric al transportatorului de serotonină, în mod similar, dar mai puțin puternic, decât escitalopramul . Paroxetina inhibă, de asemenea, recaptarea norepinefrinei într-o măsură mai mică (<50 nmol / L). Pe baza dovezilor din patru săptămâni de administrare la șobolani, echivalentul a 20 mg paroxetină administrat o dată pe zi ocupă aproximativ 88% din transportatorii de serotonină din cortexul prefrontal .

Farmacocinetica

Paroxetina este bine absorbită după administrarea orală. Are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 50%, cu dovezi ale unui efect saturabil de primă trecere . Când este administrat oral, atinge concentrația maximă în aproximativ 6-10 ore și ajunge la starea de echilibru în 7-14 zile. Paroxetina prezintă variații interindividuale semnificative în volumul de distribuție și clearance. Mai puțin de 2% din doza orală este excretată în urină nemodificată.

Paroxetina este un inhibitor al CYP2D6 bazat pe mecanism .

Metabolismul paroxetinei la om.

Societate și cultură

GlaxoSmithKline a plătit amenzi substanțiale, a plătit acorduri în procese de acțiune colectivă și a devenit subiectul mai multor cărți extrem de critice despre comercializarea paroxetinei sale, în special despre comercializarea paroxetinei off-label pentru copii, suprimarea rezultatelor negative ale cercetării legate de utilizarea la copii și acuzațiile că nu a avertizat consumatorii cu privire la efectele substanțiale de retragere asociate consumului de droguri. Paroxetina a fost aprobată pentru uz medical în Statele Unite în 1992 și vândută inițial de GlaxoSmithKline . În prezent este disponibil ca medicament generic . În 2017, a fost al 68-lea medicament cel mai frecvent prescris în Statele Unite, cu peste unsprezece milioane de rețete. Statele Unite Departamentul de Justiție amendat GlaxoSmithKline 3 miliarde de $ în 2012, pentru date cu reținere la sursă, în mod ilegal promovarea utilizării în cei sub 18 ani, și pregătirea unui articol care a raportat inselator efectele paroxetina la adolescenți cu depresie în urma sa studiu clinic de studiu 329 .

Marketing

La începutul anului 2004, GSK a fost de acord să soluționeze acuzațiile de fraudă a consumatorilor pentru 2,5 milioane de dolari. Procesul legal de descoperire a descoperit , de asemenea, dovezi ale suprimării deliberate și sistematice a rezultatelor nefavorabile ale cercetării Paxil. Unul dintre documentele interne ale GSK scria: „Ar fi inacceptabil din punct de vedere comercial să se includă o afirmație conform căreia eficacitatea [la copii] nu a fost demonstrată, deoarece acest lucru ar submina profilul paroxetinei”.

În 2012, Departamentul de Justiție al SUA a anunțat că GSK a fost de acord să pledeze vinovat și să plătească o amendă de 3 miliarde de dolari, în parte pentru promovarea utilizării Paxil pentru copii.

La 12 februarie 2016, Autoritatea pentru Concurență și Piețe din Marea Britanie a impus amenzi record de 45 de milioane de lire sterline companiilor cărora s-a constatat că au încălcat legislația în domeniul concurenței din Uniunea Europeană și Marea Britanie prin încheierea unor acorduri pentru a întârzia intrarea pe piață a versiunilor generice ale medicamentului în Marea Britanie. . GlaxoSmithKline a primit cea mai mare parte a amenzilor, fiind amendat cu 37.600.757 GBP. Alte companii, care produc produse generice, au primit amenzi care totalizează în total 7.384.146 lire sterline. Serviciile de sănătate publică din Marea Britanie sunt susceptibile de a cere despăgubiri pentru suprasolicitare în perioada în care versiunile generice ale medicamentului au fost blocate ilegal de pe piață, deoarece genericele sunt cu 70% mai puțin costisitoare. GlaxoSmithKline se poate confrunta, de asemenea, cu acțiuni ale altor producători de generice care au suferit pierderi ca urmare a conduitei anticoncurențiale. La 18 aprilie 2016, au fost depuse contestații la Tribunalul de Apel al Concurenței de către companiile care au fost amendate.

GSK a comercializat paroxetina prin reclame televizate la sfârșitul anilor 1990 și începutul anilor 2000. Reclamele au fost difuzate și pentru versiunea CR a medicamentului începând cu 2003.

Vânzări

În 2007, paroxetina era pe locul 94 pe lista celor mai bine vândute medicamente , cu vânzări de peste 1 miliard de dolari. În 2006, paroxetina a fost al cincilea cel mai prescris antidepresiv pe piața de retail din SUA, cu peste 19,7 milioane de prescripții. În 2007, vânzările au scăzut ușor la 18,1 milioane, dar paroxetina a rămas al cincilea cel mai prescris antidepresiv din SUA

Denumiri comerciale

Denumirile comerciale includ Aropax, Brisdelle, Deroxat, Paxil, Pexeva, Paxtine, Paxetin, Paroxat, Paraxyl, Sereupin, Daparox și Seroxat.

Cercetare

Regio-Paroxetină (Parexil) (10i)

Mai multe studii au sugerat că paroxetina poate fi utilizată în tratamentul ejaculării precoce . În special, s-a constatat că timpul de latență a ejaculării intravaginale (IELT) crește cu 6 până la 13 ori, ceea ce a fost oarecum mai lung decât întârzierea obținută prin tratamentul cu alte SSRI (fluvoxamină, fluoxetină, sertralină și citalopram). Cu toate acestea, paroxetina luată acut („la cerere”) cu 3-10 ore înainte de coit a dus doar la o întârziere a ejaculării de 1,5 ori „clinic irelevantă și nesatisfăcătoare din punct de vedere sexual” și a fost inferioară clomipraminei , ceea ce a indus o întârziere de patru ori.

Există, de asemenea, dovezi că paroxetina poate fi eficientă în tratamentul jocurilor de noroc compulsive și al bufeurilor .

Beneficiile prescrierii paroxetinei pentru neuropatia diabetică sau cefaleea tensiunii cronice sunt incerte.

Deși dovezile sunt contradictorii, paroxetina poate fi eficientă pentru tratamentul distimiei , o tulburare cronică care implică simptome depresive pentru majoritatea zilelor anului.

Există dovezi care susțin că paroxetina se leagă selectiv și inhibă receptorul kinazei 2 cuplate cu proteina G (GRK2). Deoarece GRK2 reglează activitatea receptorului beta adrenergic , care devine desensibilizat în cazurile de insuficiență cardiacă , paroxetina (sau un derivat de paroxetină) ar putea fi utilizată ca tratament pentru insuficiența cardiacă în viitor.

S-a considerat că paroxetina are activitate dmoad .

Vezi si

• Lista cazurilor de etică medicală

Referințe

linkuri externe

• „Paroxetină” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.
• Informații detaliate despre consumatorii de paroxetină: utilizări, precauții, efecte secundare de la medlibrary.org