Receptor 5-HT 2A -5-HT2A receptor

HTR2A
5ht2a.jpg
Identificatori
Aliasuri Receptorul HTR2A , 5-HT2A, HTR2, 5-hidroxitriptamină 2A
ID-uri externe OMIM : 182135 MGI : 109521 HomoloGene : 68073 GeneCards : HTR2A
Orthologs
Specii Uman Șoarece
Entrez

3356

15558
Ensemble

ENSG00000102468

ENSMUSG00000034997
UniProt

P28223

P35363
RefSeq (ARNm)

NM_001165947
NM_000621
NM_001378924

NM_172812
RefSeq (proteină)

NP_000612
NP_001159419
NP_001365853

NP_766400
Locație (UCSC) Chr 13: 46,83 - 46,9 Mb n / A
Căutare PubMed
Wikidata
Vizualizare / Editare umană Vizualizați / Editați mouse-ul

5-HT 2A receptorul este un subtip al 5-HT 2 receptorului , care aparține receptorilor serotoninei familiei si este un receptor cuplat cu proteina G (GPCR). Receptorul 5-HT 2A este un receptor de suprafață celulară . 5-HT este prescurtarea 5-hidroxi-triptaminei, care este serotonina. Acesta este principalul subtip de receptor excitator dintre GPCR - urile pentru serotonină , deși 5-HT 2A poate avea, de asemenea, un efect inhibitor asupra anumitor zone, cum ar fi cortexul vizual și cortexul orbitofrontal . Acest receptor a fost remarcat mai întâi pentru importanța sa ca țintă a medicamentelor psihedelice serotoninergice, cum ar fi ciupercile LSD și psilocibina . Mai târziu a revenit la proeminență, deoarece s-a constatat că mediază, cel puțin parțial, acțiunea multor medicamente antipsihotice , în special a celor atipice .

Reglarea descendentă a receptorului post-sinaptic 5-HT 2A este un proces adaptiv provocat de administrarea cronică a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și a antipsihoticelor atipice. Pacienții cu sinucidere și altfel deprimați au avut mai mulți receptori 5-HT 2A decât pacienții normali. Aceste descoperiri sugerează că supra-densitatea 5-HT 2A post-sinaptică este implicată în patogeneza depresiei.

Reglarea paradoxală a receptorilor 5-HT 2A poate fi observată cu mai mulți antagoniști 5-HT 2A . Astfel, în loc de toleranță, se așteaptă o toleranță inversă de la antagoniștii 5-HT 2A . Cu toate acestea, există cel puțin un antagonist la acest site care s-a dovedit că reglează în sus receptorii 5-HT 2A . În plus, câțiva alți antagoniști pot să nu aibă niciun efect asupra numărului receptorului 5-HT 2A . Cu toate acestea, reglementarea ascendentă este mai degrabă excepția decât regula. Nici toleranța și nici revenirea nu sunt observate la om în ceea ce privește efectele SWS care promovează antagoniștii 5-HT 2A .

Istorie

Receptorii 5-HT au fost împărțiți în două clase de John Gaddum și Picarelli când s-a descoperit că unele modificări ale intestinului induse de serotonină ar putea fi blocate de morfină , în timp ce restul răspunsului a fost inhibat de dibenzilină , ducând la denumirea a receptorilor M și, respectiv, D. Se crede că 5-HT 2A corespunde cu ceea ce a fost descris inițial ca subtipul D al receptorilor 5-HT de către Gaddum și Picarelli. În era anterioară clonării moleculare , când legarea și deplasarea radioligandului era singurul instrument major, s-a arătat că spiperona și LSD etichetează doi receptori 5-HT diferiți și niciunul dintre ei nu a deplasat morfina, ducând la denumirea 5-HT 1 , 5 -Receptorii HT 2 și 5-HT 3 , corespunzător situsurilor cu afinitate ridicată din LSD, spiperonă și, respectiv, morfină. Mai târziu , sa demonstrat că 5-HT 2 a fost foarte aproape de 5-HT 1C și , astfel , au fost grupate împreună, redenumirea 5-HT 2 în 5-HT 2A . Astfel, 5-HT 2 Familia receptorilor este compus din trei entități moleculare distincte: 5-HT 2A (cunoscut anterior ca 5-HT 2 sau D), al 5-HT 2B (cunoscut anterior ca 5-HT 2F ) , iar Receptorii 5-HT 2C (cunoscuți anterior ca 5-HT 1C ).

Distribuție

5-HT 2A este exprimat pe scară largă în întregul sistem nervos central (SNC). Se exprimă în apropierea majorității zonelor terminale serotoninergice, inclusiv neocortexul (în principal cortexul prefrontal , parietal și somatosenzorial ) și tuberculul olfactiv . Concentrații deosebit de mari ale acestui receptor pe dendritele apicale ale celulelor piramidale din stratul V al cortexului pot modula procesele cognitive, memoria de lucru și atenția prin îmbunătățirea eliberării glutamatului , urmată de o gamă complexă de interacțiuni cu 5-HT 1A , GABA A , adenozina 1 , AMPA , mGluR 2/3 , mGlu5 și OX 2 receptori. În cerebelul de șobolan, proteina a fost găsită și în celulele Golgi ale stratului granular și în celulele Purkinje .

În periferie, este foarte exprimat în trombocite și multe tipuri de celule ale sistemului cardiovascular , în fibroblaste și în neuronii sistemului nervos periferic. În plus, expresia mARN-ului 5-HT 2A a fost observată la monocitele umane . Distribuția întregului corp al agonistului receptorului 5-HT2A / 2C, [11C] Cimbi-36 prezintă absorbție în mai multe organe interne și țesut adipos maro (BAT), dar nu este clar dacă aceasta reprezintă legarea specifică a receptorului 5-HT2A.

Cascadă de semnalizare

Receptorul 5-HT 2A este cunoscut în primul rând pentru a se cupla la calea de transducție a semnalului Gα q . La stimularea receptorilor cu agonist, subunitățile Gα q și β-γ se disociază pentru a iniția căi efectoare în aval. Gα q stimulează activitatea fosfolipazei C (PLC), care promovează ulterior eliberarea diacilglicerolului  (DAG) și a inozitol trifosfatului  (IP3), care la rândul său stimulează activitatea protein kinazei C  (PKC) și eliberarea de Ca 2+ .

Efecte

Procesele fiziologice mediate de receptor includ:

Liganzi

Agoniști

Activarea receptorului 5-HT 2A este necesară pentru efectele psihedelicelor „clasice” precum LSD , psilocina și mescalina , care acționează ca agoniști plini sau parțiali la acest receptor și reprezintă cele trei clase principale de agoniști 5-HT 2A , a ergoline , triptamine și fenetilaminelor , respectiv. A fost dezvoltată o familie foarte mare de derivați din aceste trei clase, iar relațiile lor structură-activitate au fost cercetate pe larg. Se consideră că agoniștii care acționează la receptorii 5-HT 2A situați pe dendritele apicale ale celulelor piramidale din regiunile cortexului prefrontal mediază activitatea halucinogenă. Descoperiri mai noi arată că efectele psihoactive ale psihedelicelor clasice sunt mediate de receptorul heterodimer 5-HT 2A - mGlu2 și nu de receptorii monomerici 5-HT 2A . Agoniștii sporesc dopamina în PFC, sporesc memoria și joacă un rol activ în atenție și învățare.

Agoniști deplini

  • 25I-NBOH și analogul său 2-metoxi- 25I-NBOMe
  • 18 F FECIMBI-36 ,ligand agonist radiomarcat pentru cartografiereadistribuției receptorului5-HT 2A / 5-HT 2C
  • TCB-2
  • Mexamina este un agonist complet pentru mai mulți receptori ai serotoninei.
  • O-4310 , 5-HT 2A selectiv, pretins că are selectivitate 100x peste 5-HT 2C și că este inactiv la 5-HT 2B
  • PHA-57378 , agonist dual 5-HT 2A / 5-HT 2C , efecte anxiolitice în studiile pe animale.
  • 25B-NBOMe De asemenea, cunoscut sub numele de Cimbi-36; utilizat ca instrument de imagistică PET pentru vizualizarea receptorului 5-HT 2A

Agoniști parțiali

  • 25C-NBOMe
  • 25CN-NBOH , selectivitate 100x pentru 5-HT 2A peste 5-HT 2C , selectivitate 46x peste 5-HT 2B .
  • AAZ-A-154 , nehalucinogen , dar păstrează efecte antidepresive la animale.
  • Bromo-DragonFLY
  • (R) -DOI , în mod tradițional cel mai comun agonist de referință 5-HT 2A utilizat în cercetare
  • Efavirenz , un medicament antiretroviral, produce efecte secundare psihiatrice despre care se crede că sunt mediate de 5-HT 2A .
  • Juncosamina , este un derivat constrâns structural al 25B-NBOMe , care acționează ca un agonist parțial puternic cu selectivitate 124x pentru 5-HT 2A peste 5-HT 2C , făcându-l cel mai selectiv ligand agonist identificat până în prezent.
  • Lisuridă , un agonist antiparkinson dopaminic din clasa ergolinei , care este, de asemenea , un agonist dual 5-HT 2A / 5-HT 2C și un antagonist 5-HT 2B .
  • Mefloquina , un medicament antimalaric, produce, de asemenea, efecte secundare psihiatrice care pot fi mediate prin receptorii 5-HT 2A și / sau 5-HT 2C .
  • Metisergidul , un congener al metilergonovinei , utilizat în tratamentul migrenei blochează receptorii 5-HT 2A și 5-HT 2C , dar uneori acționează ca agonist parțial, în unele preparate.
  • OSU-6162 acționează ca un agonist parțial la ambii receptori 5-HT 2A și dopamină D 2 receptorii
  • Quipazină , agonist 5-HT 2A, dar și agonist puternic 5-HT 3 .
  • SN-22 , agonist parțial la toate cele trei 5-HT 2 subtipuri
  • Unele benzazepine și compuși similari asociați lorcaserinei sunt agoniști puternici 5-HT 2A , precum și prezintă acțiune la 5-HT 2C .

Agoniști selectivi periferic

Un efect al activării receptorului 5-HT 2A este reducerea presiunii intraoculare și astfel agoniștii 5-HT 2A pot fi utili pentru tratamentul glaucomului . Acest lucru a condus la dezvoltarea de compuși precum AL-34662 care se speră să reducă presiunea în interiorul ochilor, dar fără a traversa bariera hematoencefalică și a produce efecte secundare halucinogene. Studiile efectuate pe animale cu acest compus au arătat că acesta nu conține efecte halucinogene la doze de până la 30 mg / kg, deși mai mulți dintre analogii săi mai lipofili au produs răspunsul contraceptiv, cunoscut a fi caracteristic efectelor halucinogene la rozătoare.

Antagoniști tăcuți

  • Trazodona este un antagonist puternic al 5-HT 2A , precum și un antagonist al altor receptori ai serotoninei.
  • Mirtazapina este un antagonist 5-HT 2A , 5-HT 2C și 5-HT 3 . Mirtazapina are, de asemenea, un efect antagonist asupra receptorilor de histamină H 1 . Datorită spectrului său larg de inhibare a receptorilor serotoninergici, Mirtazapina prezintă un efect agonist asupra receptorilor 5-HT 1A prin canalizarea acestora către mai multă serotonină. Mirtazapina este utilizată ca antidepresiv la pacienții cu insomnie și pierderea în greutate.
  • Deși ergotaminici alcaloizii sunt în principal antagoniști ai receptorilor nespecifice 5-HT, câțiva derivați de ergot , cum ar fi metergolina și nicergolină se leagă preferențial la membrii ai 5-HT 2 familiei receptorului.
  • Descoperirea ketanserin a fost un reper în farmacologia 5-HT 2 receptori. Ketanserin, deși capabil să blocheze 5-HT adeziunea plachetară indusă, cu toate acestea nu mediază acțiunea antihipertensivă bine cunoscută prin 5-HT 2 familii de receptori, dar prin afinitate ridicată pentru alfa 1 adrenergici. De asemenea , are o mare afinitate pentru H 1 receptorii histaminergici este egală cu cea de la 5-HT 2A receptori. Compușii înrudiți chimic cu ketanserina, cum ar fi ritanserina, sunt antagoniști mai selectivi ai receptorilor 5-HT 2A cu afinitate scăzută pentru receptorii alfa-adrenergici. Cu toate acestea, ritanserina, la fel ca majoritatea celorlalți antagoniști ai receptorilor 5-HT 2A , inhibă, de asemenea, puternic receptorii 5-HT 2C .
  • Nefazodona funcționează prin blocarea receptorilor post-sinaptici ai serotoninei de tip 2A și într-o măsură mai mică prin inhibarea recaptării serotoninei pre-sinaptice și a norepinefrinei (noradrenalină).
  • Medicamentele antipsihotice atipice , cum ar fi Lumateperone clozapină , olanzapină , quetiapină , risperidonă și asenapină, sunt antagoniști relativ puternici ai 5-HT 2A, la fel ca unele dintre cele mai vechi potențe mai mici / antipsihotice tipice. Alți antagoniști sunt MDL-100.907 (prototipul unei alte serii noi de antagoniști 5-HT 2A ) și ciproheptadina .
  • Pizotifenul este un antagonist neselectiv.
  • LY-367.265 - antagonist dual 5-HT 2A / SSRI cu efecte antidepresive
  • 2-alchil-4-aril-tetrahidro-pirimido-azepinele sunt antagoniști selectivi de subtip (35g: de 60 de ori).
  • AMDA și derivații înrudiți sunt o altă familie de antagoniști selectivi 5-HT 2A .
  • Antipsihotice tipice precum Haloperidol și Clorpromazină (minor)
  • Hidroxizină (Atarax) (efect minor)
  • 5-MeO-NBpBrT
  • Niaprazină

Agoniști invers

  • AC-90179 - agonist invers puternic și selectiv la 5-HT 2A , de asemenea antagonist 5-HT 2C .
  • Nelotanserina (APD-125) - agonist invers 5-HT 2A selectiv dezvoltat de Arena Pharmaceuticals pentru tratamentul insomniei. APD-125 s-a dovedit a fi eficient și bine tolerat în studiile clinice.
  • Eplivanserin ( Sanofi Aventis ), o pastilă de dormit care a ajuns la studiile de fază II (dar pentru care cererea de aprobare a fost retrasă), acționează ca un agonist invers 5-HT 2A selectiv.
  • Pimavanserin (ACP-103) - mai selectiv decât AC-90179, activ oral, antipsihotic in vivo , acum aprobat de FDA pentru tratamentul halucinațiilor și iluziilor asociate bolii Parkinson.
  • Volinanserin
  • M100907 - Agonist invers foarte selectiv,> 100 de ori selectivitate față de alți receptori 5-HT

Selectivitate funcțională

Liganzii receptorului 5-HT 2A pot activa diferențial căile transductionale ( vezi mai sus ). Studiile au evaluat activarea a doi efectori , PLC și PLA2 , prin intermediul celui de- al doilea mesager . Compușii care prezintă o selectivitate funcțională mai pronunțată sunt 2,5-DMA și 2C-N . Primul induce acumularea de IP fără activarea răspunsului mediat PLA2, în timp ce cel din urmă provoacă eliberarea AA fără activarea răspunsului mediat PLC.
2,5-DMA.svg 2C-N.png

Cercetări recente au sugerat diferențe potențiale de semnalizare în cortexul somatosenzorial între agoniștii 5-HT 2A care produc shake-uri la șoarece și cei care nu, cum ar fi lisurida , deoarece acești agenți sunt, de asemenea, nehalucinogeni la om, în ciuda faptului că sunt activi 5-HT 2A agoniști. Un exemplu cunoscut de diferențe în transducția semnalului este între cei doi agoniști 5-HT 2A serotonină și DOI care implică recrutarea diferențiată a proteinelor intracelulare numite β- arrestine , mai precis arestină beta 2 . S-a dovedit că derivații ciclopropilmetanaminelor precum (-) - 19 acționează ca agoniști 5-HT 2A / 2C cu selectivitate funcțională pentru semnalizarea mediată de Gq comparativ cu recrutarea β-arestină.

Genetica

Cromozomul 13 .

Receptorii 5-HT 2A sunt codificați de gena HTR2A . La om, gena este localizată pe cromozomul 13 . Gena a fost numită anterior doar HTR2 până la descrierea a două gene înrudite HTR2B și HTR2C . Au fost identificate mai multe polimorfisme interesante pentru HTR2A: A-1438G ( rs6311 ), C102T ( rs6313 ) și His452Tyr ( rs6314 ). Există multe mai multe polimorfisme pentru genă. O lucrare din 2006 enumeră 255.

Rolul probabil în fibromialgie ca polimorfisme T102C ale genei 5HT2A au fost frecvente la pacienții cu fibromialgie.

Se consideră că gena HTR2A umană constă din 3 introni și 4 exoni și se suprapune cu gena umană HTR2A-AS1 care constă din 18 exoni. Există peste 200 de organisme care au ortologi cu HTR2A uman. În prezent, cei mai bine documentați ortologi pentru gena HTR2A sunt șoarecele și peștele zebră. Există 8 paralogi pentru gena HTR2A. Se știe că gena HTR2A interacționează și activează genele proteinei G, cum ar fi GNA14 , GNAI1 , GNAI3 , GNAQ și GNAZ . Aceste interacțiuni sunt critice pentru semnalizarea celulară și homeostazie în multe organisme.

În țesutul cerebral uman, reglarea HTR2A variază în funcție de regiune: cortex frontal , amigdala , talamus , trunchiul cerebral și cerebel . Într-o lucrare din 2016, au descoperit că HTR2A suferă o varietate de evenimente de îmbinare diferite , inclusiv utilizarea site-urilor alternative de acceptare a îmbinărilor , săriturile exonului, utilizarea rare a exonilor și păstrarea intronilor.

Mecanisme de reglementare

Există câteva mecanisme de reglare pentru gena HTR2A, astfel reglată prin metilarea ADN la anumite situri de legare a transcriptului. Un alt mecanism pentru reglarea corectă a expresiei genelor este realizat prin îmbinarea alternativă . Acesta este un proces co-transcripțional , care permite generarea mai multor forme de transcripție ARNm dintr-o singură unitate de codificare și apare ca un punct de control important pentru expresia genelor. În acest proces, exonii sau intronii pot fi fie incluși, fie excluși din precursor-ARNm, rezultând multiple variante de ARNm maturi. Aceste variante de ARNm au ca rezultat izoforme diferite care pot avea funcții antagoniste sau modele de expresie diferențială, oferind plasticitate și adaptabilitate la celule. Un studiu a constatat că varianta genetică comună rs6311 reglementează expresia transcrierilor HTR2A care conțin UTR 5 'extins.

Asocieri cu tulburări psihiatrice

Mai multe studii au văzut legături între polimorfismul -1438G / A și tulburările de dispoziție , cum ar fi tulburarea bipolară și tulburarea depresivă majoră . O legătură slabă cu un raport de probabilități de 1,3 a fost găsită între polimorfismul T102C și schizofrenie . Acest polimorfism a fost, de asemenea, studiat în legătură cu încercările de sinucidere , cu un studiu care a constatat excesul de genotipuri C / C în rândul încercătorilor de sinucidere. O serie de alte studii au fost dedicate găsirii unei asocieri a genei cu schizofrenia, cu rezultate divergente.

Cu toate acestea, aceste studii individuale nu oferă o imagine completă: o revizuire din 2007 privind efectul diferitelor SNP raportate în studii separate a afirmat că „studiile de asociere genetică [ale variantelor genei HTR2A cu tulburări psihiatrice] raportează rezultate contradictorii și, în general, negative” fără nici o implicare, mic sau fără rol reprodus pentru varianta genetică a genei.

Polimorfismele din gena promotorului care codifică Răspunsul de creștere timpurie 3 (EGR3) sunt asociate cu schizofrenia . Studiile au demonstrat o relație între EGR3 și HTR2A și comportamente asemănătoare schizofreniei la animale transgenice . Exact modul în care aceste rezultate se traduc în înțelegerea biopsihologică a schizofreniei este încă dezbătut pe scară largă. Există unele dovezi că disfuncția HTR2A poate avea impact asupra intervențiilor farmacologice.

Mai multe studii au evaluat o relație între polimorfismele genei receptorului 5-hidroxitriptamină (serotonină) 2A (5-HTR2A) cu un risc crescut de comportament suicidar. Un studiu a arătat că polimorfismul T102C este asociat cu un comportament suicid, dar alte studii nu au reușit să reproducă aceste constatări și nu au găsit nicio asociere între polimorfism și comportamentul suicid.

Răspunsul la tratament

Genetica pare, de asemenea, să fie asociată într-o oarecare măsură cu cantitatea de evenimente adverse în tratamentul tulburării depresiei majore.

Asociații cu abuz de substanțe

S-a demonstrat că polimorfismele din gena codificatoare a receptorului 5-HT2A HTR2A (rs6313 și s6311) au asociații contradictorii cu utilizarea abuzivă a alcoolului. De exemplu, s-a raportat că un polimorfism în gena codificatoare a receptorului 5-HT2A HTR2A (rs6313) prezice o speranță pozitivă mai mică de alcool, autoeficacitate mai mare la refuz și o utilizare mai scăzută a alcoolului într-un eșantion de 120 de adulți tineri. Cu toate acestea, acest polimorfism nu a moderat legăturile dintre impulsivitate, cunoaștere și abuzul de alcool. Există rezultate contradictorii, deoarece alte studii au găsit asocieri între polimorfismele T102C abuzul de alcool.

Impactul medicamentului asupra expresiei genetice

Există unele dovezi că modelele de metilare pot contribui la comportamentele recidivante la persoanele care utilizează stimulente. La șoareci, medicamentele psihotrope, cum ar fi DOI , LSD , DOM și DOB, care au produs modele transcripționale diferite între mai multe regiuni diferite ale creierului.

Metode de analiză a receptorului

Receptorul poate fi analizat prin neuroimagistică, radioligand , analiză genetică , măsurători ale fluxurilor de ioni și în alte moduri.

Neuroimagistica

Cele 5-HT 2A receptori pot fi imagisticii cu PET-scanere utilizând fluor-18- altanserin , 100907 MDL sau [ 11 C] Cimbi-36 radioliganzi care se leagă la neuroreceptor, de exemplu, un studiu a raportat o reducere de legare a altanserin în special în hipocampus la pacientii cu tulburare depresivă majoră .

Absorbția cu altanserină scade odată cu vârsta, reflectând o pierdere a receptorilor specifici 5-HT 2A odată cu vârsta.

Alte

Western blot cu un anticorp purificat prin afinitate și examinarea probelor de proteine ​​ale receptorului 5-HT2A prin electroforeză a fost descrisă. Este posibilă și colorarea imunohistochimică a receptorilor 5-HT2A.

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe