Gena anticancerigenă - Anticancer gene

Anticancer gene sunt gene care, atunci când ectopic overexpressed , in mod specific distruge celulele tumorale , fara a afecta netransformate, normale celule . Această distrugere celulară se poate datora unei varietăți de mecanisme, cum ar fi apoptoza , catastrofa mitotică urmată de apoptoză sau necroză și autofagie . Genele anticanceroase au apărut din studiile asupra celulelor canceroase la sfârșitul anilor '90. În prezent, au fost descoperite 291 de gene anticanceroase în genomul uman. Pentru a fi clasificată ca o genă anticancerigenă, gena trebuie să aibă substituții de bază care să ducă la modificări, deleții sau inserții de aminoacizi fără sens care să ducă la modificări ale cadrelor care modifică proteina codurile genei, crește și scade în creșterea numărului de copii sau rearanjări genetice care duc la dereglarea lor.

Genele anticancer ca terapie

Cancerul este clasificat ca un grup de boli , toate caracterizate prin proliferarea necontrolată a celulelor. În celulele care funcționează normal, apoptoza este indusă pentru a evita aceste evenimente proliferative. Cu toate acestea, aceste procese pot continua să devină cancer în cazul în care procesele devin neregulate. Studiile epidemiologice au arătat că cancerul este principala cauză de deces la nivel mondial (Figura 1). Progresele actuale în domeniul terapeutic au condus la o creștere substanțială a ratelor de supraviețuire a pacienților. Mai jos este o listă ne-cuprinzătoare a genelor anticanceroase comune.

Rezumatul genelor anticanceroase

Exemple de gene comune pentru cancer

APOPTIN

Istorie

Apoptin a fost prima genă anticanceroasă izolată. Această genă provine din ADN-ul monocatenar circular, unic, găsit în genomul virusului anemiei de pui (CAV) . Acest virus aparține genului Gyrovirus și este în prezent studiat ca un nou instrument terapeutic și de diagnosticare a cancerului. Această proteină, cunoscută și sub numele de proteină virală 3 (VP3), a fost izolată de la găini și s-a demonstrat că provoacă PCD în celulele umane transformate.

Acțiune

Această proteină codificată de Apoptin are capacitatea specifică de a ataca celulele care se transformă în timp ce lasă celulele netransformate nevătămate. Independent de p53 , Apoptin induce apoptoza printr-o cale intrinsecă, mitocondrială. Și spre deosebire de alte căi PCD, calea Apoptin este independentă de receptorii morții. În celulele cu funcționare normală, această proteină de 13,6 kDa se află în citoplasmă , dar în celulele canceroase, se deplasează către nucleu prin fosforilare în poziția Thr -108 prin kinaza mitogenă dependentă de ciclina (CDK2). În plus, această proteină nu acționează singură. Sunt necesare mai multe molecule care interacționează cu Apoptin pentru ca Apoptin să fie pe deplin funcțional. Aceste molecule includ, dar nu se limitează la, ADN, cliclinA-CDK2 și proteine ​​din domeniul morții asociate cu fas ( FADD ). Agenți terapeutici apoptin curent au fost folosite pentru a trata carcinoamele pulmonare Lewis , si osteosarcoame cu implicatii viitoare in tratarea cancerelor de ficat.

Brevinin-2R

Istorie

Figura 2 Prezentarea Rana ridibunda .

Brevinin-2R este un produs peptidic izolat de pielea broaștei Rana ridibunda (Figura 2) . S- a demonstrat că această defensină nehemolitică are citotoxicitate preferențială față de diferite celule canceroase, inclusiv limfom cu celule B, carcinoame de colon, carcinoame pulmonare și adenocarcinom mamar. În prezent, această peptidă și doi dintre analogii săi, Brevinin-2R-C și Brevinin-2R-D, sunt explorate pentru dezvoltarea medicamentelor împotriva cancerului. O analiză filogenetică arată că Brevinin-2 este segregată în trei clade majore: A, B și C, unde clada A conține omologul Brevining-2R.

Acțiune

Această peptidă de 25 de aminoacizi, spre deosebire de majoritatea peptidelor din familia Brevinin, are acțiune hemolitică scăzută. Nu numai că peptida are o acțiune hemolitică redusă, dar este și semi-selectivă față de celulele canceroase și lasă celulele necanceroase în mare parte nevătămate. Această peptidă acționează pentru a preveni progresia cancerului prin oprirea ciclului celular în faza G2 / M, rezultând o inducere a apoptozei.

Această defensină funcționează în mod tradițional ca parte a sistemului imunitar înnăscut, funcționând ca o apărare antimicrobiană. Cu toate acestea, această peptidă este în prezent studiată ca o peptidă anticancerigenă. Brevinin-2R acționează pentru a declanșa moartea celulară prin reducerea potențialului membranei mitocondriale, rezultând niveluri mai scăzute de ATP celular, crescând simultan concentrația speciilor reactive de oxigen. În prezent și oarecum nelegat, Brevinin-2R este luat în considerare pentru tratamentele diabetice. În tratarea diabetului de tip II sau a diabetului zaharat, sa demonstrat că Brevinins promovează eliberarea insulinei. În cele din urmă, aceste peptide au chiar capacitatea de a crește rata de regenerare a țesuturilor, așa cum sa văzut cu broasca din care a fost izolat Brevinin-2R.

E4orf4

Istorie

Regiunea timpurie 4 cu citire deschisă 4 (E4orf4) este o proteină adenovirus de 14kDa care reglează creșterea în toate etapele infecției cu adenovirus (Ad). E4orf4 se asociază în principal cu proteina fosfatază 2A (PP2A) și Src kinaze pentru a induce moartea celulară. Modelarea acestei proteine ​​relevă faptul că este probabil alcătuită din 3 α-helici cu bucle N- și C-terminale. Are o mică întindere de aminoacizi în pozițiile 66-75, care sunt extrem de bazice și probabil sunt un loc de direcționare nucleară și nucleolară, precum și un loc de legare a kinazelor Src.

Acțiune

E4orf4 este un important regulator al adenovirusurilor. În plus, în afara contextului virusului, acesta provoacă moartea celulară programată atât în ​​contextul unui mediu celular sănătos, cât și al cancerului. E4orf4 este un regulator cheie al Ad prin reglarea descendentă a genelor virale și celulare, care joacă un rol important în reglarea proliferării virusului. La rândul său, reglarea descendentă are impact și asupra îmbinării alternative a ARN-ului viral și a traducerii proteinelor. În absența unei infecții virale, E4orf4 induce apoptoza într-o manieră independentă de p53 și caspază ; cu toate acestea, există încă o comunicare între această cale și calea de apoptoză dependentă de caspază. În contextul cancerului, E4orf4 este chiar mai eficient în inducerea morții celulare decât în ​​celulele sănătoase, ceea ce ar putea fi o constatare importantă pentru potențialele terapii împotriva cancerului. S-a descoperit că mecanismele din spatele funcției E4orf4 sunt strâns asociate cu alte câteva proteine, inclusiv subunitatea B55 a PP2A. E4orf4 se leagă de PP2A pentru a reduce fosforilarea proteinelor de răspuns la deteriorarea ADN - ului (DDR). În consecință, acest lucru reduce funcția DDR și limitează repararea ADN-ului. Multe celule canceroase au defecte în căile DDR și vizarea acestor celule cu E4orf4 poate distruge căile DDR rămase, ducând la moartea celulelor canceroase.

Mecanismul principal din spatele specificității țintirii celulelor canceroase de către E4orf4 este necunoscut, dar există mai multe ipoteze pe care oamenii de știință le iau în considerare: 1) Activarea stării oncogene determină inițierea semnalelor apoptotice latente și determină moartea celulară mai ușor de atins semnale. 2) Au existat unele indicații că celulele canceroase devin dependente de căile oncogene. E4orf4 poate inhiba aceste căi, provocând moartea celulelor în celulele canceroase, dar nu și celulele normale. 3) E4orf4 poate utiliza oncogene care au fost activate în celulele canceroase, inclusiv Src, pentru a provoca moartea celulelor. 4) Celulele canceroase au întrerupt punctele de control ale ciclului celular, iar E4orf4 poate profita de acest lucru prin întreruperea punctelor de control în mitoză. 5) Un model Drosophila a demonstrat că E4orf4 poate inhiba apoptoza clasică în țesuturile sănătoase. S-a considerat că această funcție a E4orf4 se pierde în celulele canceroase provocând o ucidere mai eficientă a celulelor. 6) S-a demonstrat că E4orf4 provoacă modificări structurale în mitocondrii , care ar putea avea un impact asupra reprogramării metabolice și pot afecta cancerul și celulele sănătoase în mod diferit.

Figura 3: Structura cristalină a α-lactalbuminei legate de calciu.

CĂTUN

Istorie

HAMLET este cunoscut ca un complex de proteine ​​anticanceroase care se găsește în laptele matern. Una dintre cele două molecule ale acestui complex este alfa lactalbumina multimerică (MAL) (Figura 3), care a fost descoperită pentru prima dată în cadrul unui studiu din 1995 care a investigat modul în care laptele matern afectează bacteriile transformate cu cancer pulmonar . Acest studiu a constatat că celulele transformate au fost selectate pentru apoptoză la o rată mult mai mare decât celulele sănătoase netransformate. Un studiu ulterior din 2000 a constatat că acidul oleic , un acid gras C18: 1, este un cofactor care se leagă de MAL formând HAMLET. Acest complex, într-o stare parțial desfășurată, afișează apoi activitate apoptotică în celulele canceroase.

Acțiune

Apoptoza, sau moartea celulară programată, poate apărea prin activarea a trei căi diferite, intrinseci , extrinseci sau factor de necroză tumorală . HAMLET se desfășoară atât printr-o cale intrinsecă multifacetică, cât și prin cascada caspazei , o subsecțiune a căii TNF, prin direcționarea mai multor componente celulare diferite. În primul rând, după preluarea de către celulă, HAMLET trece la mitocondrii și depolarizează membranele la citocromul c . În consecință, factorii de apoptoză dependenți de mitocondrii sunt eliberați, precum și cascada caspazei este activată. În al doilea rând, proteazomii sunt vizați de HAMLET printr-un mecanism care este mai puțin înțeles. Cercetările sugerează că HAMLET se leagă direct de proteazom ducând la inhibarea acestuia. În al treilea rând, sa descoperit că HAMLET vizează nucleul, în special histonele . HAMLET se leagă ireversibil de histone ducând la inactivarea transcripției și a condensării cromatinei , ceea ce cauzează inevitabil apoptoza. În cele din urmă, studiile arată că celulele tratate de HAMLET prezintă comportamente comune macroautofagiei . Aceasta include prezența vacuolelor citoplasmatice , veziculelor cu membrană dublă și o scădere dependentă de doză a nivelurilor de ATP .

MDA-7

Istorie

Gena 7 asociată diferențierii melanomului ( mda-7 ) și, de asemenea, cunoscută sub numele de IL-24 , a fost descoperită la mijlocul anilor 1900 folosind hibridizarea prin scădere . mda-7 este clasificat în familia interleukinei IL-10 datorită structurii și secvenței de aminoacizi similare cu alte interleukine din acea clasă, locația cromozomială ( cromozomul uman 1q32-33 ) și proprietățile comune pe care le are cu citokinele . Studiile structurale ale proteinelor relevă faptul că este un dimer și glicolilat . S-a constatat că exprimarea sa fie nu este prezentă, fie este prezentă la niveluri foarte scăzute în celulele tumorale, inclusiv melanomul în stadiu avansat și boala metastatică , comparativ cu celulele normale netransformate . Studii multiple din ultimii 15 ani au demonstrat că creșterea expresiei mda-7 în celulele tumorale duce la oprirea creșterii și moartea celulară în multe linii celulare diferite. Când mda-7 este supra-exprimat în celule normale, nu este detectată nicio modificare a creșterii sau a viabilității celulare. Mda-7 este, de asemenea, considerat o citokină radio-sensibilizantă, deoarece generează o specie reactivă de oxigen și provoacă stres în reticulul endoplasmatic . mda-7 a fost utilizat în mai multe studii clinice datorită capacității sale de a induce apoptoza, de a preveni angiogeneza tumorii , de a provoca reglarea imunității și de a crește letalitatea radiațiilor. S-a văzut într-un studiu clinic de fază I că injectarea mda-7 printr-un adenovirus direct într-o tumoare a dus la reglarea sigură a tumorii și activarea imunitară.

Acțiune

mda-7 interacționează cu doi dintre complexele receptorilor hetero-dimerici ai citokinelor de tip II IL-20R1 / IL-20R2 și IL-22R1 / IL-20R2. S-a văzut că, în unele contexte, mda-7 activează factorii de transcripție STAT . Cu toate acestea, calea STAT nu este întotdeauna activată și nu este necesară pentru arestarea creșterii celulare mda-7 și moartea celulelor. mda-7 poate fi plasat în liniile celulare tumorale prin transfecție sau transducție cu adenovirus ; s-a văzut că după aceasta, apoptoza este indusă numai în celulele tumorale și nu are ca rezultat nicio toxicitate în celulele sănătoase. Funcția sa de supresor tumoral nu este pe deplin înțeleasă, dar s-a observat că, în contextul melanomului , expresia mda-7 scade drastic. Deși nu există studii oficiale publicate care să susțină această afirmație, se crede că mda-7 ar putea acționa ca un factor paracrin , ar putea fi implicat în semnalizarea funcției imunitare și de scurtă durată a pielii. De asemenea, se crede că mda-7 are un scop proinflamator. De asemenea, este posibil ca mda-7 să inducă secreția de citokine, care determină celulele care prezintă antigen să prezinte antigene tumorale, rezultând un răspuns imun împotriva tumorilor. S-a descoperit, de asemenea, că mda-7 și proteina sa tradusă MDA-7 interacționează cu kinaze, inclusiv serina / treonina protein kinază (PKR). Studii suplimentare vor trebui efectuate pentru a înțelege mai bine mecanismele acțiunii mda-7 .

NOXA

Istorie

Figura 4: Reprezentarea celulelor T, a celulelor T-Helper și a celulelor B (CD4 +) care lucrează pentru a ilicita un răspuns imun.

Noxa, izolat de șoareci, este un membru al familiei Bcl-2 și este capabil să regleze moartea celulară printr-o varietate de semnale de stres intracelular. Descoperit în urmă cu aproape trei decenii în 1990 de Hijikata și colab., Acest produs genetic a fost izolat de această proteină dintr-o bibliotecă de leucemie cu celule T pentru adulți (ATL) Această genă și proteina sa în care codifică, a fost studiată ca potențial terapeutic în leucemia limfocitară cronică (LLC), cea mai frecventă leucemie întâlnită la adulți în lumea occidentală . La om, omologul Noxa este cunoscut sub numele de APR / PMAIP1.

Acțiune

La primirea semnalelor intrinseci de moarte, gena NOXA codifică proteina Noxa printr-un transcript cu trei exoni. Această proteină se leagă de proteinele anti-apoptotice rezultând inhibarea acestor proteine. Ca genă inductibilă p53, NOXA este transcrisă și tradusă în Noxa ca răspuns la deteriorarea ADN-ului și la apoptoza indusă de hipoxie . O genă constitutivă găsită în creier , timus , splină și alte câteva organe, inițiază apoptoza prin disfuncția mitocondrială mediată de Bax prin inhibarea membrilor antiapoptotici ai familiei Bcl2. Prin studiile knockout genetice, s-a arătat că Noxa cu deficiență dublă nu a existat o dezvoltare spontană a tumorii, așa cum se observă frecvent cu knockout p53. S-a dovedit că Noxa este implicată în menținerea homeostaziei celulei CD4 + T Th1 / Th2 unde, în absența Noxa, rezultă moartea celulelor T cu memorie Th2.

NS1

Istorie

În anii 1960, parvovirusul rozătorului a fost descoperit de Dr. Helene Toolan că are o activitate oncosuppresivă. Cu toate acestea, gena specifică găsită în genomul parvovirusului, care se numește NS1, care determină activitatea oncosuppresivă, nu a fost caracterizată până mai târziu. NS1 este o proteină mică (doar 672 de aminoacizi) cu 5 domenii distincte care exercită funcții diferite care duc inevitabil la apoptoză și moarte celulară. NS1 activează moartea celulară prin două căi diferite, moartea celulară programată asemănătoare apoptozei / lizozomale și necroza / citoliza .

Acțiune

NS1 este considerată o proteină reglatoare datorită activității sale în transcriere, traducere și interacțiuni proteină-proteină, ceea ce permite parvovirusului să se replice nestingherit. Cu toate acestea, oamenii de știință sunt interesați în primul rând de utilizarea activității sale citolitice, deoarece s-a dovedit că aceasta este activă în celulele canceroase. Primul mod în care NS1 propagă moartea celulei prin citoliză este prin întreruperea ciclului celular la joncțiunea S / G2 , provocând un răspuns la stres în celulă. Mai exact, NS1 interacționează cu multe molecule și compuși importanți în tranziție și inhibă activitatea acestora. Când expresia NS1 atinge un anumit prag, răspunsul la stres declanșat provoacă în final moartea celulară programată mediată de caspază 3/9 . Un alt mod prin care NS1 determină citoliza este prin degradarea citoscheletului celulei. NS1 vizează în mod specific și degradează tropomiozina microfilamentului utilizând cazeină kinază II , filamente de actină prin activarea proteinei gelsolin care separă actina și vimentina printr-un mecanism necunoscut. Ultimul mecanism de citoliză mediat de NS1 implică depolarizarea mitocondriilor. Acest lucru are ca rezultat eliberarea multor specii reactive de oxigen , provocând daune ADN-ului. Când ADN-ul este deteriorat, apare un răspuns la deteriorarea ADN-ului , care în acest caz duce la moartea celulelor.

ORCTL3

Istorie

Organic Cation Transporter Like-3 (ORCTL3) a fost descoperit pentru prima dată ca urmare a unui proiect de secvențiere a ADN - ului la scară largă în căutarea genelor cu activitate de apoptoză specifică tumorii. Denumirea ORCTL3 a fost decisă datorită omologiei sale structurale cu proteinele aparținând familiei transportatorilor de cationi organici . Cu toate acestea, numele este un nume greșit, deoarece după examinarea proprietăților ORCTL3, s-a dezvăluit că ORCTL3 este un transportor pentru urat . Gena ORCTL3 se întinde pe aproximativ 12 kb de ADN genomic și este formată din zece exoni. S-a arătat că transcrierea acestei gene de 2,4 kb este exprimată universal în toate țesuturile umane. În plus, transfecția ORCTL3 în numeroase celule tumorigenice a indus apoptoza, în timp ce celulele normale și primare au rămas sănătoase.

Acțiune

ORCTL3 este o proteină de 90 kDa compusă din 351 aminoacizi. Se sugerează că proteina acoperă membrana celulară de mai multe ori, pe baza metodelor de calcul. ORCTL3 supraexprimat este localizat în reticulul endoplasmatic (ER), Golgi și membrana plasmatică, dar nu în mitocondrii. ORCTL3 a fost identificat ca primul schimbător de nicotinat cu afinitate ridicată din rinichi și intestin. Nicotinatul este o vitamină esențială ( Vitamina B3 ) care este implicată în sinteza NAD + , care la rândul său este importantă pentru procesele energetice, căile de transducție a semnalului și activarea histonei deacetilazei SIRT1 dependente de NAD + . ORCTL3 s-a dovedit a fi activat pentru inducerea apoptozei în celulele renale in vitro , in vivo și ex vivo . Pentru efectul său de apoptoză, ORCTL3 vizează stearoil-CoA desaturaza (SCD), o enzimă care introduce o legătură dublă în acidul stearic al acidului gras . Faptul că SCD este în mod obișnuit supraexprimat în celule canceroase și oncogene transformate ar putea explica într-o oarecare măsură specificitatea tumorii ORCTL3, cu toate acestea, nu poate fi exclusă formal existența altor ținte suplimentare ale ORCTL3.

Par-4

Istorie

Răspunsul la apoptoză de prostată-4 ( Par-4 ) este o proteină supresoare tumorale cu funcție pro-apoptotică. Par-4 a fost descoperit pentru prima dată în celulele canceroase de prostată de șobolan ca parte a unui efort determinat în descoperirea genelor care au fost induse ca răspuns la creșterea Ca ²⁺ în celule, deși este acum cunoscut că este exprimat omniprezent într-o mare varietate de țesuturi din multe diferite specii. Gena Par-4 este localizată pe catena minus a cromozomului 12q21.2 , acoperind 99,06 kb de ADN și conținând șapte exoni și șase introni. Se știe că Par-4 este subregulat în anumite celule terminal diferențiate, cum ar fi neuroni , celule specifice ale retinei și celule musculare netede, precum și în anumite celule canceroase, cum ar fi cancerele renale , neuroblastomul și leucemia . Par-4 s-a dovedit, de asemenea, a fi mai mare în celulele pe moarte, în concordanță cu funcțiile sale pro-apoptotice.

Acțiune

Par-4 este o proteină multi-domeniu de 38 kDa compusă din aproximativ 340 de aminoacizi. Domeniile conservate printre omologii umani, șoareci și șobolani includ domeniul fermoarului leucinei (LZ) la regiunea C-terminală, două secvențe de localizare nucleară, NLS1 și NLS2, în regiunea N-terminală și o secvență de export nuclear în domeniul LZ . Deși mutațiile Par-4 sunt rare, s-a identificat că o mutație punct A până la T care afectează reziduul 189 localizat în exonul 3 determină încetarea prematură a Par-4 în carcinomul endometrial uman. Knockout -ul Par-4 la șoareci duce la dezvoltarea tumorilor spontane în diferite țesuturi relevate de răspunsul proliferativ crescut al celulelor T periferice , inhibarea apoptozei, creșterea activității NF-κB și scăderea activității JNK . Supraexprimarea Par-4 este suficientă pentru a induce apoptoza în majoritatea celulelor canceroase în absența unui al doilea semnal apoptotic, dar nu induce apoptoza în celulele normale sau imortalizate.

Funcția anticancerigenă a Par-4 este realizată prin două mijloace distincte: activarea componentelor moleculare ale mașinilor de moarte celulară și inhibarea factorilor pro-supraviețuire. O funcție apoptotică esențială a Par-4 este inhibarea căii NF-κB, care este un factor cheie care contribuie la multe tumori și previne moartea celulară prin activarea expresiei genelor pro-supraviețuire. Par-4 ajută, de asemenea, în PCD, permițând traficul liganzilor specifici, precum și al receptorilor de moarte de suprafață celulară, cum ar fi FasL și respectiv Fas , la membrana plasmatică , activând astfel calea de moarte extrinsecă. Supraexprimarea Par-4 induce selectiv apoptoza în celulele canceroase, atribuită activării selective prin fosforilarea reziduului T155 de protein kinaza A (PKA). S-a demonstrat că sunt necesare două evenimente pentru activarea Par-4: intrarea nucleară și fosforilarea de către PKA.

Figura 5: Structura cristalină a TRAILULUI uman.

TRAIL

Istorie

Ligandul inducător de apoptoză (TRAIL) legat de factorul de necroză tumorală (Figura 5) este un membru al familiei factorului de necroză tumorală (TNF) care include și liganzi Fas , TNFα și TL1A . A fost descoperit în 1995 de Wiley și colab. și apoi caracterizat în continuare în 1996 de Pitti și colab. Primul studiu a descoperit că TRAIL este localizat pe suprafețele celulelor din majoritatea țesuturilor umane, excluzând creierul, ficatul și testiculele, în timp ce ultimul studiu a reușit să susțină că proteina este o proteină de membrană de tip II care poate fi, de asemenea, clivată într-o forma solubila.

Acțiune

Intriga din jurul TRAIL se datorează capacității acestei proteine ​​atât in vivo, cât și in vitro de a viza în mod specific celulele tumorale pentru apoptoză, lăsând în același timp celulele sănătoase intacte. Această activitate se desfășoară atât pe calea intrinsecă, cât și pe cea extrinsecă. În primul rând, homotrimerul TRAIL leagă trei molecule ale receptorului TRAIL 1 sau 2, care sunt proteine ​​transmembranare care conțin un domeniu de moarte citoplasmatic. Odată ce TRAIL este legat, Fas, caspaza-8 și caspaza-10 se asociază cu domeniul morții formând complexul de semnalizare inducător de moarte (DISC) care se desfășoară prin două mecanisme diferite în funcție de tipul celulei. Într-un tip de celulă, DISC poate activa direct caspaza efectoare ducând la apoptoză, în timp ce în cealaltă complexul activează o cale mediată de bcl-2 într-un mod similar cu HAMLET care are ca rezultat eliberarea citocromului c din mitocondrii, care apoi determină activarea caspazei efectoare. Ultimul mecanism este centrul multor terapii oncogene, deoarece p53, gena supresoare tumorale, activează aceeași cale. Deoarece cancerul este de obicei cauzat de inactivarea p53, TRAIL ar putea media acest efect activând în continuare calea apoptotică.

Figura 6: Structura TP53 legată de ADN.

TP53

Istorie

TP-53 (Figura 6) este o genă care codifică proteina p53 ; această proteină este un supresor tumoral. p53 a fost descoperit în 1979, rezultând dintr-un studiu care implică imunologia cancerului și rolul virușilor în unele tipuri de cancer. Proteina a fost denumită astfel deoarece a fost măsurată pentru a avea o greutate de 53 kDa. Acest studiu a fost realizat de David Philip Lane și tehnicianul Alan K. Roberts, în laboratorul Lionel V. Crawford din Londra. S-a văzut în acest studiu că p53 se poate lega de antigenele tumorale virale . Aceste informații au fost coroborate în același an, când un studiu separat a constatat că p53 avea imunoreactivitate cu serul din tumorile care conțin anticorpi . Acest studiu ulterior a fost condus de Daniel IH Linzer și Arnold J. Levine de la Universitatea Princeton. Alte lucrări au apărut în același timp, toate menționând descoperirea unei proteine ​​care suprimă tumoarea. În timp ce p53 a fost identificat oficial pentru prima dată în 1979, multe laboratoare din anii anteriori au întâlnit aceeași proteină, fără să știe ce este. La mijlocul anilor 1970, un om de știință numit Peter Tegtmeyer s-a întâmplat cu o proteină cu o dimensiune aproximativă de 50 kDa. Cu toate acestea, pentru că își concentra studiile asupra SV40 , un virus cauzator de tumori care afectează maimuțele și oamenii, nu a acordat prea multă atenție acestei proteine.

Acțiune

Proteina p53 este un factor de transcripție care suprimă tumoarea (TF), care poate recunoaște atunci când există o modificare a ADN-ului unei celule cauzată de factori precum toxinele chimice, radiațiile, razele ultraviolete (UV) și alți agenți dăunători. În mod crucial, p53 joacă un rol în determinarea dacă materialul genetic deteriorat din celulă poate fi reparat sau dacă celula ar trebui distrusă prin apoptoză. Domeniile individuale de asociere topologică (TAD) vizează diferite gene și căi efectorice unice. S-a observat că inactivarea ambelor TAD afectează în mod dăunător capacitatea p53 de a suprima creșterea tumorii și de a interacționa cu genele țintă. Atunci când un singur TAD este inactivat, p53 poate în continuare să suprime tumorile specifice; cu toate acestea, nu se mai poate angaja cu succes în transactivare. Domeniul C-terminal (CTD) este un domeniu intrinsec dezordonat (IDD), care poate adopta diferite conformații în funcție de ceea ce este obligatoriu și este o locație a numeroaselor modificări post-translaționale , rezultând în capacitatea sa de a regla funcția p53 în funcție de despre ce este obligat și ce modificări sunt legate de CTD. Acest domeniu ajută, de asemenea, la legarea domeniului central de legare a ADN-ului (DBD) la secvențe specifice de ADN; CTD este un regulator pozitiv al legării ADN-ului și stabilizează interacțiunea ADN-ului cu DBD. p53 este unic ca factor de transcripție prin faptul că poate recunoaște și lega elementele de răspuns (RE) în multe medii diferite și nu are nevoie de alți factori de transcripție pentru a se lega în mod cooperant cu el ca mulți alți TF.

Mutatiile in p53 Filieră au fost observate la aproape toate tipurile de cancer , inclusiv cancerul de san , cancerul de vezică urinară , cancer pulmonar , cancer ovarian , colangiocarcinom , cap și carcinom cu celule scuamoase , melanomul , tumora Wilms , si alte tipuri de cancer de multe ori din cauza unui singur punct de mutație în p53. Sindromul Li-Fraumeni este o afecțiune legată de mutații moștenite, cel puțin 140 de mutații, în gena TP-53. Această afecțiune crește în mare măsură riscul de a dezvolta cancere precum cancerul de sân, cancerul osului și sarcoamele țesuturilor moi . Mai exact, acest lucru afectează copiii și adulții tineri. Majoritatea acestor mutații ale genei TP-53 sunt modificări unice ale aminoacizilor, dar alte mutații determină absența unei mici porțiuni din ADN. Acest lucru duce la o proteină p53 defectă care nu reușește să recunoască deteriorarea ADN-ului în celule, să controleze creșterea celulară și să inițieze apoptoza în celulele cu ADN deteriorat. În consecință, celulele care conțin ADN eronat se pot diviza necontrolabil.

Concepții greșite frecvente

Adesea, genele sunt confundate cu proteinele în care codifică (Figura 7). Genele sunt compuse din nucleotide , în timp ce proteinele sunt compuse din aminoacizi . Genele servesc drept coduri și planuri pentru a crea fie proteine ​​de interes, fie diverși acizi ribonucleici necodificatori ( ARNc ), care prezintă diferite efecte, cum ar fi lucrul pentru prevenirea cancerului în celule.

Figura 7: Schema dogmei centrale care descrie produsul proteic prin transcrierea și traducerea unei gene.

Vezi si

• Oncogene
• Terapia genică pentru cancer
• Gena supresoare tumorale
• Ciclul celulei
• Puncte de control ale ciclului celular
• Genele
• Proteine
• Apoptoza
• CĂTUN
• Par-4

Referințe