Rituximab - Rituximab

Rituximab
Rituximab.png
Anticorp monoclonal
Tip Anticorp întreg
Sursă Chimeric ( șoarece / om )
Ţintă CD20
Date clinice
Denumiri comerciale Rituxan, MabThera
Biosimilari rituximab-abbs, rituximab-pvvr, rituximab-arrx
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a607038
Date despre licență

Categoria sarcinii
Căi de
administrare		 Intravenos
Clasa de droguri Anticorp monoclonal
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 100% (IV)
Timp de înjumătățire prin eliminare 30 până la 400 de ore (variază în funcție de doză și durata tratamentului)
Excreţie Incert: poate suferi fagocitoză și catabolism în RES
Identificatori
Numar CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.224.382 Editați acest lucru la Wikidata
Date chimice și fizice
Formulă C 6416 H 9874 N 1688 O 1987 S 44
Masă molară 143 860 .04  g · mol −1
 ☒NVerificaDa (ce este asta?) (verificați)  

Rituximab , vândut sub numele de marcă Rituxan , este un medicament utilizat pentru tratarea anumitor boli autoimune și tipuri de cancer . Este utilizat pentru limfom non-Hodgkin , leucemie limfocitară cronică (la pacienți non-geriatrie), artrita reumatoida , Granulomatoza Wegener , purpură trombocitopenică idiopatică , pemfigus vulgaris , miastenia gravis și virusul Epstein-Barr -pozitiv ulcere mucocutanate . Se administrează prin injectare lentă în venă . Biosimilarii Rituxan includ Blitzima, Riabni, Ritemvia, Rituenza (FKA Tuxella), Rixathon, Ruxience și Truxima.

Reacțiile adverse frecvente care apar adesea în decurs de două ore de la administrarea medicamentului includ erupții cutanate, mâncărime, tensiune arterială scăzută și dificultăți de respirație. Infecțiile sunt, de asemenea, frecvente.

Efectele secundare severe includ reactivarea hepatitei B la persoanele infectate anterior, leucoencefalopatie multifocală progresivă , necroliză epidermică toxică și deces. Nu este clar dacă utilizarea în timpul sarcinii este sigură pentru fătul în curs de dezvoltare sau nou-născut, dar nu s-a dovedit dăunător.

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric împotriva proteinei CD20 , care se găsește în principal pe suprafața celulelor B ale sistemului imunitar . Când se leagă de această proteină declanșează moartea celulelor.

Rituximab a fost aprobat pentru uz medical în 1997. Se află pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății .

Utilizări medicale

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric țintit împotriva CD20 care este un antigen de suprafață prezent pe celulele B. Prin urmare, acționează prin epuizarea celulelor B normale și patogene, în timp ce economisește celulele plasmatice și celulele stem hematopoietice, deoarece acestea nu exprimă antigenul CD20 de suprafață.

În Statele Unite, rituximab este indicat pentru a trata:

  1. Limfom non Hodgkin (NHL)
  2. Leucemie limfocitară cronică (LLC)
  3. Artrita reumatoidă având un răspuns inadecvat la unul sau mai mulți inhibitori ai TNF
  4. Vasculită precum Granulomatoza cu poliangită și poliangita microscopică
  5. Pemphigus vulgaris moderat până la sever

Cancerele de sânge

Rituximab este utilizat pentru tratarea cancerelor sistemului sanguin alb, cum ar fi leucemiile și limfoamele , inclusiv limfomul non-Hodgkin, leucemia limfocitară cronică și subtipul predominant al limfocitelor, ale limfomului Hodgkin. Aceasta include, de asemenea, macroglobulinemia lui Waldenström , un tip de NHL. Rituximab în combinație cu hialuronidază umană, vândut sub numele de marcă MabThera SC și Rituxan Hycela , este utilizat pentru a trata limfomul folicular , limfomul difuz cu celule B mari și leucemia limfocitară cronică. Se utilizează în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă pentru a trata leucemia limfocitară cronică CD20 pozitivă netratată anterior și tratată anterior.

Boală autoimună

Rituximab s-a dovedit a fi un tratament eficient pentru artrita reumatoidă în trei studii randomizate controlate și este acum autorizat pentru utilizare în boala reumatoidă refractară. În Statele Unite, a fost aprobat de FDA pentru utilizare în combinație cu metotrexat (MTX) pentru reducerea semnelor și simptomelor la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă (RA) activă moderat până la sever, care au avut un răspuns inadecvat la unul sau mai multe anti- Terapia cu TNF-alfa . În Uniunea Europeană, licența este puțin mai restrictivă: este licențiată pentru utilizare în combinație cu MTX la pacienții cu RA activă severă care au avut un răspuns inadecvat la una sau mai multe terapii anti-TNF.

Există unele dovezi de eficacitate, dar nu neapărat de siguranță , într - o serie de alte boli autoimune, și rituximab este utilizat pe scara larga off-label pentru a trata cazurile dificile de scleroză multiplă , lupus eritematos sistemic , polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică și autoimune anemiilor . Cel mai periculos, deși printre cele mai rare, efecte secundare este infecția progresivă cu leucoencefalopatie multifocală (LMP), care este de obicei fatală; cu toate acestea, doar un număr foarte mic de cazuri au fost înregistrate în bolile autoimune.

Alte boli autoimune care au fost tratate cu rituximab includ anemie hemolitică autoimună , aplazie de celule roșii pure , purpură trombocitopenică trombotică (TTP), purpură trombocitopenică idiopatică (ITP), sindrom Evans , vasculită (de exemplu, granulomatoză cu poliangită ), tulburări ale pielii buloase (pentru exemplu pemfigus , pemfigoid - cu rezultate foarte încurajatoare de recuperare rapidă de aproximativ 85% în pemfig, conform unui studiu din 2006), diabet zaharat de tip 1 , sindrom Sjögren , encefalită anti-receptor NMDA și boala Devic , oftalmopatie Graves , pancreatită autoimună , Opsoclonus sindromul mioclonului (OMS) și boala legată de IgG4 . Există unele dovezi că este ineficient în tratarea bolilor autoimune mediate de IgA.

Evenimente adverse

Evenimentele adverse grave, care pot provoca moartea și dizabilitățile, includ:

Doi pacienți cu lupus eritematos sistemic au murit de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) după ce au fost tratați cu rituximab. LMP este cauzată de activarea virusului JC , un virus comun în creier care este de obicei latent. Reactivarea virusului JC are ca rezultat de obicei moartea sau leziuni cerebrale severe.

Cel puțin un pacient cu poliartrită reumatoidă a dezvoltat LMP după tratamentul cu rituximab.

Rituximab a fost raportat ca un posibil cofactor într-o infecție cronică a hepatitei E la o persoană cu limfom. Infecția cu hepatită E este în mod normal o infecție acută , sugerând că medicamentul în combinație cu limfomul ar fi putut slăbi răspunsul imun al organismului la virus.

Mecanisme de acțiune

Mecanisme de acțiune Rituximab; cele trei mecanisme independente majore sunt (1) citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC), (2) citotoxicitatea mediată de complement (CMC) și (3) apoptoza; panoul subset ilustrează o vedere schematică a structurii CD20 și a rituximabului.
Legarea Rituximab de CD20. Proteinele CD20 ies din membrana celulară, iar rituximab, anticorpul în formă de Y, se leagă de proteinele CD20.

Anticorpul se leagă de proteina CD20 de pe suprafața celulei . CD20 este exprimat pe larg pe celulele B, de la celulele pre-B timpurii până la diferențierea ulterioară , dar este absent pe celulele plasmatice diferențiate terminal . Deși funcția CD20 este necunoscută, aceasta poate juca un rol în influxul de Ca 2+ peste membranele plasmatice, menținând concentrația intracelulară de Ca 2+ și permițând activarea celulelor B.

Rituximab este relativ ineficient în eliminarea celulelor cu niveluri scăzute ale suprafeței celulelor CD20. Tinde să se lipească de o parte a celulelor B, unde se află CD20, formând un capac și trasând proteine ​​pe acea parte. Prezența capacului modifică eficacitatea celulelor naturale ucigașe (NK) în distrugerea acestor celule B. Când o celulă NK s-a blocat pe capac, avea o rată de succes de 80% la uciderea celulei. În schimb, atunci când celulei B îi lipsea acest grup de proteine ​​asimetrice, a fost ucisă doar 40% din timp.

S-au constatat următoarele efecte:

  • Fc Porțiunea de mediaza rituximab anticorp citotoxicitate celulară dependentă (ADCC) și citotoxicitatea dependentă de complement (CDC).
  • Rituximab are un efect regulator general asupra ciclului celular .
  • Eliminarea preferențială a celulelor B maligne cu niveluri ridicate de CD20 și înclinație înaltă de semnalizare BCR, în special în leucemia limfocitară cronică (CLL).
  • Crește MHC II și moleculele de adeziune LFA-1 și LFA-3 (antigen asociat funcției limfocitelor).
  • Provoacă eliminarea CD23 .
  • Acesta downregulates receptorul celulei B .
  • Induce apoptoza celulelor CD20 +.
  • Rituximab induce, de asemenea, eliberarea unor celule de leucemie limfocitară cronică din nișe imune, ceea ce le-ar putea face mai sensibile la chimioterapia utilizată în combinație cu un anticorp anti-CD20.

Efectul combinat are ca rezultat eliminarea celulelor B (inclusiv a celor canceroase) din organism, permițând o nouă populație de celule B sănătoase să se dezvolte din celulele stem limfoide .

Rituximab se leagă de aminoacizii 170-173 și 182-185 de pe CD20, care sunt apropiați fizic unul de celălalt ca urmare a unei legături disulfidice între aminoacizii 167 și 183.

Rituximab este co-comercializat de Biogen și Genentech în SUA, de Hoffmann-La Roche în Canada și Uniunea Europeană, Chugai Pharmaceuticals , Zenyaku Kogyo în Japonia și AryoGen în Iran.

Istorie

Rituximab a fost dezvoltat de cercetătorii Nabil Hanna, Mitchell Reff și colegii de la IDEC Pharmaceuticals sub numele IDEC-C2B8. Brevetul SUA pentru medicament a fost emis în 1998 și a expirat în 2015.

Pe baza siguranței și eficacității sale în studiile clinice , rituximabul a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 1997 pentru a trata limfoamele cu celule B non-Hodgkin rezistente la alte scheme de chimioterapie . Rituximab, în ​​combinație cu chimioterapia CHOP , este superior CHOP singur în tratamentul limfomului difuz cu celule B mari și a multor altor limfoame cu celule B. În 2010, a fost aprobat de Comisia Europeană pentru tratamentul de întreținere după tratamentul inițial al limfomului folicular .

Se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății .

În 2014, Genentech a reclasificat rituxanul ca medicament de specialitate , o clasă de medicamente care sunt disponibile numai prin intermediul distribuitorilor de specialitate din SUA. Deoarece reducerile și reducerile pentru angrosiști ​​nu se mai aplică, spitalele ar plăti mai mult.

Disponibil inițial pentru injecție intravenoasă (de exemplu, peste 2,5 ore), în 2016, a obținut aprobarea UE într-o formulare pentru injecție subcutanată pentru CLL cu celule B / limfom (CLL).

Brevetele asupra medicamentului au expirat în Europa în februarie 2013 și în SUA în septembrie 2016. Până în noiembrie 2018, mai mulți biosimilari fuseseră aprobați în SUA, India, Uniunea Europeană, Elveția, Japonia și Australia. FDA din SUA a aprobat Truxima (rituximab-abbs) în 2018, Ruxience (rituximab-pvvr) în 2019 și Riabni (rituximab-arrx) în 2020. Acesta din urmă este de aproximativ 3600 USD pe 500 mg, cu ridicata, pe listă.

Cercetare

Sindromul oboselii cronice

Rituximab nu a îmbunătățit simptomele la pacienții cu sindrom de oboseală cronică într-un studiu publicat în 2019. 22% dintre participanți au avut evenimente grave. Această utilizare potențială a fost investigată după ce s-a observat îmbunătățirea sindromului oboselii cronice la doi pacienți cu cancer tratați cu rituximab.

Intratecal

Pentru bolile SNC, rituximab ar putea fi administrat intratecal și această posibilitate este în studiu.

Alte monoclonale anti-CD20

Eficacitatea și succesul rituximabului au condus la dezvoltarea unor alți anticorpi monoclonali anti-CD20:

  • ocrelizumab , agent umanizat (90% -95% uman) care epuizează celulele B.
  • ofatumumab (HuMax-CD20) un agent de epuizare a celulelor B complet uman.
  • Anti-CD20 de generația a treia, cum ar fi obinutuzumab, au un fragment Fc glicoinginer (Fc) cu legare îmbunătățită la receptorii Fc gamma, care cresc ADCC ( citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi ). Această strategie pentru îmbunătățirea capacității unui anticorp monoclonal de a induce ADCC profită de faptul că glicanul Fc afișat controlează afinitatea anticorpului pentru receptorii Fc.

Referințe

linkuri externe