Triptan - Triptan

Triptani
Clasa de droguri
Structura chimică a sumatriptanului , triptanul prototipic
Identificatori de clasă
Utilizare	Migrenă , cefalee cluster
Codul ATC	N02CC
Țintă biologică	5-HT 1B receptor , 5-HT 1D receptor
În Wikidata

Triptanii sunt o familie de medicamente pe bază de triptamină , utilizate ca medicamente abortive în tratamentul migrenelor și durerilor de cap . Această clasă de medicamente a fost introdusă pentru prima dată în anii '90. Deși sunt eficiente în tratarea durerilor de cap individuale, acestea nu oferă tratament preventiv și nu sunt considerate un remediu . Nu sunt eficiente pentru tratamentul cefaleei de tip tensiune , cu excepția persoanelor care suferă și migrene. Triptanii nu ameliorează alte tipuri de durere .

Medicamentele din această clasă acționează ca agoniști pentru receptorii serotoninei 5-HT _1B și 5-HT _1D din vasele de sânge și terminațiile nervoase din creier. Primul triptan disponibil clinic a fost sumatriptanul , care a fost comercializat din 1991. Triptanii au înlocuit în mare parte ergotaminele , o clasă mai veche de medicamente utilizate pentru ameliorarea migrenei și a durerilor de cap în grup.

Utilizări medicale

Exemple de triptani

sumatriptan	rizatriptan	naratriptan
eletriptan	donitriptan	almotriptan
frovatriptan	avitriptan	zolmitriptan
LY-334370	L-694247

Migrenă

Triptanii sunt utilizați pentru tratamentul atacurilor severe de migrenă sau a celor care nu răspund la AINS sau la alte medicamente fără prescripție medicală. Triptanii sunt un tratament de linie medie, potrivit pentru mulți migrenoși cu atacuri tipice. Este posibil să nu funcționeze pentru atacuri de migrenă atipice sau neobișnuit de severe, migrenă transformată sau migrainos de stare (continuu).

Triptanii sunt extrem de eficienți, reducând simptomele sau întrerupând atacul în decurs de 30 până la 90 de minute la 70-80% dintre pacienți.

Un test care măsoară sensibilitatea pielii unei persoane în timpul unei migrene poate indica dacă individul va răspunde la tratamentul cu triptani. Triptanii sunt cei mai eficienți la cei fără sensibilitate a pielii; cu sensibilitate a pielii, cel mai bine este să luați triptani în decurs de douăzeci de minute de la debutul cefaleei.

Rizatriptanul oral și zolmitriptanul nazal sunt cei mai utilizați triptani pentru migrene la copii.

Momentul corect de admisie

Triptanii trebuie luați cât mai curând posibil după apariția durerii. În cazul migrenei cu aură, acestea trebuie luate după aură și cu apariția durerii. Dacă sunt luate prea devreme, este posibil ca acestea să nu aibă efectul deplin asupra reducerii simptomelor și, în caz de aură, pot agrava aura. Se presupune că vasele de sânge sunt restrânse în timpul fazei de aură și dilatate în timpul fazei de durere, de aceea un medicament constrictiv precum un triptan nu este recomandat în timpul aura.

Cefalee cluster

Triptanii sunt eficienți pentru tratamentul cefaleei cluster. Acest lucru a fost demonstrat pentru sumatriptan subcutanat și zolmitriptan intranazal , dintre care primul este mai eficient conform unei revizuiri Cochrane din 2013 . Tabletele nu au fost considerate adecvate în această revizuire.

Rau de inaltime

Un singur studiu randomizat controlat a constatat că sumatriptanul poate preveni boala de altitudine .

Formulare disponibile

Toți triptanii comercializați sunt disponibili în formă orală ; unele sub formă de tablete sublinguale . Sumatriptanul și zolmitriptanul sunt de asemenea disponibile ca spray-uri nazale . Pentru sumatriptan, o serie de alte forme de aplicare sunt comercializate: supozitoare , o injecție subcutanată, un iontoforetic plasture transdermic, care utilizează joasă tensiune controlat de un microcip pre-programat pentru a furniza o singură doză de sumatriptan prin piele în decurs de 30 de minute; o combinație medicament-dispozitiv care conține pulbere de sumatriptan care este „alimentată de respirație” permițând utilizatorului să sufle pulbere de sumatriptan în nările lor; precum și un sistem de injecție fără ac care funcționează cu presiunea aerului.

Contraindicații

Toate triptani sunt contraindicat la pacienții cu boli cardiovasculare ( spasme coronariene , simptomatic boala arterelor coronare , dupa un atac de cord sau accident vascular cerebral , necontrolate hipertensiune , boala Raynaud , boala arterelor periferice ). Majoritatea triptanilor sunt, de asemenea, contraindicați în timpul sarcinii și alăptării și pentru pacienții cu vârsta sub 18 ani; dar spray-urile nazale sumatriptan și zolmitriptan sunt aprobate și pentru tinerii cu vârsta peste 12 ani. În ciuda opiniei experților și a dovezilor contrare, FDA și alte organisme de guvernare a medicamentelor au afirmat că inhibitorii monoaminooxidazei sunt contraindicați pentru sumatriptan, zolmitriptan și rizatriptan și combinații cu alcaloizi de ergot precum ergotamina pentru toate substanțele.

Cel puțin doi triptani (sumatriptan și rizatriptan) au fost incluși în medicamentele inacceptabile de către Canadian Blood Services ca risc potențial pentru beneficiar; prin urmare, donatorilor li se cere să nu fi luat medicamentul în ultimele 72 de ore.

Efecte adverse

Triptanii au puține efecte secundare dacă sunt utilizați în doze și frecvențe corecte. Cel mai frecvent efect advers este recurența migrenei. O analiză sistematică a constatat că "rizatriptan 10 mg a fost singurul triptan cu o rată de recurență mai mare decât cea a placebo".

Există un risc teoretic de spasm coronarian la pacienții cu boli cardiace stabilite și rareori pot apărea evenimente cardiace după administrarea triptanilor.

Interacțiuni

Combinația de triptani cu alte medicamente serotoninergice, cum ar fi alcaloizii ergotului, inhibitorii monoaminooxidazei, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotoninei-norepinefrinei (SNRI) sau sunătoarea , se presupune că induce simptome ale sindromului serotoninergic (un sindrom al modificări ale stării mentale, instabilitate autonomă, anomalii neuromusculare și simptome gastrointestinale), în timp ce studiile științifice indică faptul că nu există potențial pentru sindromul serotoninei care pune viața în pericol la pacienții care iau triptani și SSRI sau SNRI în același timp, deși FDA a declarat oficial altfel . Combinarea triptanilor cu alcaloizi de ergot este contraindicată din cauza pericolului de spasme coronare.

Într-un studiu realizat de Harvard Medical School și de la Universitatea din Florida College of Medicine care a implicat 47.968 de pacienți și publicat la 26 februarie 2018, utilizarea concomitentă a unui inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei sau a unui inhibitor selectiv de recaptare a norepinefrinei pentru depresie cu triptan pentru migrenă nu a demonstrat o creștere riscul sindromului serotoninei .

Interacțiunile farmacocinetice (de exemplu, mediate de enzimele hepatice CYP sau de proteinele transportoare ) sunt diferite pentru substanțele individuale; pentru majoritatea triptanilor, acestea sunt ușoare până la absente. Concentrațiile plasmatice ale eletriptanului din sânge sunt crescute de inhibitori puternici ai CYP3A4 , iar nivelurile de frovatriptan de inhibitorii CYP1A2 , cum ar fi fluvoxamina .

Farmacologie

Mecanism de acțiune

Acțiunea lor este atribuită lor agoniste efecte asupra serotoninergici 5-HT _1B și 5-HT _1D receptorii din vasele sanguine (cauzând lor constricție ) si terminațiilor nervoase din creier și inhibarea ulterioară a pro-inflamatorii neuropeptide eliberare, inclusiv CGRP și substanța P . Triptanii sunt agenți selectivi pentru 5-HT _1B și 5-HT _1D și au o afinitate scăzută sau chiar deloc pentru alte tipuri de receptori 5-HT.

Receptorii 5-HT sunt clasificați în șapte familii diferite numite 5-HT ₁ până la 5-HT ₇ . Toți receptorii sunt G receptori cuplați cu proteina cu șapte domenii transmembranare , cu singura excepție a 5-HT ₃ receptor , care este un canal de ioni ligand gated . Există o omologie ridicată în secvența de aminoacizi din cadrul fiecărei familii. Fiecare familie se cuplează la același sistem de mesagerie secundară . Subtipurile de 5-HT ₁ sunt receptorii 5-HT _1A , 5-HT _1B , 5-HT _1D , 5-HT _1E și 5-HT _1F . Toți receptorii 5-HT _1D sunt cuplați la inhibarea adenilat ciclazei . Receptorii 5-HT _1B și 5-HT _1D au fost dificil de distins pe bază farmacologică. După clonarea a două gene distincte pentru receptorii 5-HT _1B și 5-HT _1D , s-a obținut o perspectivă mai bună asupra distribuției și exprimării în diferite țesuturi, cu excepția țesutului cerebral unde acestea se suprapun în mai multe zone.

Majoritatea speciilor de mamifere , inclusiv oamenii, au site-uri de legare 5-HT _1D larg distribuite în sistemul nervos central . Receptorii 5-HT _1D se găsesc în toate zonele creierului, dar diferă ca cantitate în fiecare zonă. Un inițiator important al durerii capului este sugerată a fi activarea trigeminale vasculare aferente nervilor care eliberează după activare neuropeptide , cum ar fi CGRP, substanța P și neurokinina A . De asemenea, se crede că promovează răspunsul inflamator neurogen important pentru sensibilizarea aferențelor senzoriale și, de asemenea, transmiterea și generarea durerii de cap la nivel central. 5-HT _1D a fost găsit responsabil pentru inhibarea inflamației neurogene la administrarea cu sumatriptan și alți compuși înrudiți care acționează asupra receptorilor prejunționali 5-HT _1D .

Toți triptanii, ca și medicamentul mai vechi dihidroergotamină , au efecte agoniste asupra receptorului 5-HT _1D . Comparația dintre sumatriptan și dihidroergotamină a arătat că dihidroergotamina are o afinitate ridicată și sumatriptanul are o afinitate medie pentru 5-HT _1D . Triptanii au cel puțin trei moduri de acțiune. Aceste mecanisme antimigrenale sunt:

1. vasoconstricția durerii producătoare de vase extracerebrale intra craniene printr-un efect direct asupra mușchiului neted vascular. Sumatriptanul și rizatriptanul s-au dovedit a provoca vasoconstricție la nivelul arterelor meningeale medii umane .
2. inhibarea eliberării neuropeptidelor vasoactive de către terminalele trigemenului care inervează vasele intracraniene și dura mater. Complexul trigeminocervical are receptori 5-HT _1D care leagă dihidroergotamina și triptanii la oameni. S-a demonstrat că rizatriptanul blochează vasodilatația durală și extravarea proteinelor plasmatice prin inhibarea eliberării CGRP prin activarea receptorilor de pe terminalele trigonometice nervale senzoriale trigeminale. Sumatriptanul demonstrează că inhibă secreția CGRP stimulată de potasiu din neuronii trigemeni cultivați în mod dependent de doză și poate inhiba, de asemenea, eliberarea substanței P.
3. inhibarea neurotransmisiei nociceptive în cadrul complexului trigeminocervical din trunchiul cerebral și coloana vertebrală cervicală superioară. Rizatriptanul are activitate antinociceptivă trigeminală centrală.

Alte posibilități de triptani în efectele antimigrenoase sunt modularea oxid nitric dependente căi de semnal de transducție , nitric oxid purjat în creier, și activitatea metabolică celulară dependentă de sodiu.

Farmacocinetica

Triptanii au o mare varietate de proprietăți farmacocinetice . Biodisponibilitatea este între 14% și 70%, timpul de înjumătățire biologic (T _1/2 ) este între 2 și 26 de ore. Capacitatea lor bună de a traversa bariera hematoencefalică și timpul de înjumătățire destul de lung al unor triptani poate duce la frecvențe mai scăzute ale recurenței migrenei.

Comparaţie

Zolmitriptanul este diferit de ceilalți triptani, deoarece este transformat într-un metabolit N-desmetil activ care are o afinitate mai mare pentru receptorii 5-HT _1D și 5-HT _1B ; ambele substanțe au un timp de înjumătățire biologic de 2 până la 3 ore. În studii, triptanii mai noi sunt în mare parte comparați cu sumatriptanul. Acestea sunt mai bune decât sumatriptanul pentru perioada de înjumătățire mai lungă în plasmă și biodisponibilitatea orală mai mare , dar au un potențial mai mare de efecte secundare nervoase centrale .

Donitriptanul și avitriptanul nu au fost niciodată comercializate.

Istorie

Istoria triptanilor a început cu existența propusă a serotoninei atunci necunoscute (5-hidroxitriptamina, 5-HT). La sfârșitul anilor 1940, două grupuri de anchetatori, unul în Italia și celălalt în Statele Unite, au identificat o substanță numită serotonină în SUA și enteramină în Italia. La începutul anilor 1950 s-a confirmat că ambele substanțe erau la fel. La mijlocul anilor 1950 s-a propus că serotonina avea un rol de neurotransmițător în sistemul nervos central (SNC) al animalelor. Investigațiile mecanismului de acțiune nu au avut prea mult succes, deoarece tehnicile experimentale lipseau.

Mai târziu în anii 1960, studiile au arătat că vasoconstricția cauzată de 5-HT, noradrenalină și ergotamină ar putea reduce atacurile de migrenă. Patrick PA Humphrey, printre alții, la Glaxo, a început cercetarea receptorului 5-HT pentru a descoperi un agonist 5-HT mai direct, cu mai puține efecte secundare.

Ei au continuat în curs de dezvoltare și de lucru pe o acțiune dorită asupra 5-HT de 5-HT ₁ activarea receptorului pentru un medicament anti-migrenă. Au continuat lucrările au condus la dezvoltarea de sumatriptan, cunoscut acum ca primul 5-HT ₁ agonist, selectiv pentru 5-HT _{/ B 1D} receptorii și de asemenea 5-HT _1F receptorul cu afinitate mai mică . Până în 1991 sumatriptanul a devenit disponibil în uz clinic în Olanda și SUA în 1993. Cu toate acestea, a existat întotdeauna o dezbatere cu privire la mecanismul său de acțiune și rămâne încă neclar în prezent. Mai târziu, Mike Moskowitz a propus o teorie despre „extravazarea neuronală” și acesta a fost primul indiciu că sumatriptanul ar putea avea un efect neuronal direct în atacurile de migrenă.

Sumatriptan a devenit un prototip pentru alte triptani care au fost dezvoltate pentru o mai bună selectivitate pentru 5-HT _{1D / B} receptori.

Societate și cultură

Statut juridic

Aceste medicamente au fost disponibile numai pe bază de rețetă (SUA, Canada și Marea Britanie), dar sumatriptanul a devenit disponibil fără prescripție medicală în Marea Britanie în iunie 2006. Numele de marcă al produsului OTC din Marea Britanie este Imigran Recovery. Brevetul pentru Imitrex STATDose a expirat în decembrie 2006, iar sumatriptanul injectabil a devenit disponibil ca formulă generică în august 2008. Sumavel Dosepro este o livrare fără ac de sumatriptan injectabil care a fost aprobată în SUA de către FDA în iulie 2009. Sumatriptanul a devenit disponibil ca generic în SUA la sfârșitul anului 2009. A fost vândut fără prescripție medicală în România sub marca Imigran; cu toate acestea, din august 2014 este necesară prescripția. Zecuity, un plasture transdermic sumatriptan, a fost aprobat de FDA din SUA în ianuarie 2013. Pudra nazală de sumatriptan a fost aprobată de FDA în ianuarie 2016 și a devenit disponibilă în SUA mai 2016. Naratriptanul este disponibil OTC în Germania și Brazilia.

Referințe

Note

Surse

• Tepper SJ; Rapoport AM (1999). „Triptanii - un rezumat”. Droguri SNC . 12 (5): 403-417. doi : 10.2165 / 00023210-199912050-00007 . S2CID  72149615 .