Nedisjunctie - Nondisjunction
2. Meioza II
3. Fertilizarea
4. Zigot
Imaginea din stânga la săgeata albastră este nedisjunctivă care are loc în timpul meiozei II. Imaginea dreaptă la săgeata verde este nedisjunctiune care are loc în timpul meiozei I. Nondisjunctia este atunci când cromozomii nu reușesc să se separe în mod normal, rezultând un câștig sau o pierdere de cromozomi.
Nedisjunctia este esecul cromozomilor omologi sau al cromatidelor surori de a se separa corect în timpul diviziunii celulare . Există trei forme de nedisjunctiune: eșecul unei perechi de cromozomi omologi de a se separa în meioza I , eșecul cromatidelor surori de a se separa în timpul meiozei II și eșecul cromatidelor surori de a se separa în timpul mitozei . Nedisjunctia are ca rezultat celule fiice cu numere anormale de cromozomi ( aneuploidie ).
Calvin Bridges și Thomas Hunt Morgan sunt creditați că au descoperit nedisununție în cromozomii sexuali Drosophila melanogaster în primăvara anului 1910, în timp ce lucrau în Laboratorul Zoologic al Universității Columbia.
Tipuri
În general, nedisjuncția poate apărea în orice formă de diviziune celulară care implică distribuția ordonată a materialului cromozomial. Animalele superioare au trei forme distincte de astfel de diviziuni celulare: Meioza I și meioza II sunt forme specializate de diviziune celulară care apar în timpul generării de gameți (ouă și spermă) pentru reproducere sexuală, mitoza este forma diviziunii celulare folosită de toate celelalte celule ale corp.
Meioza II
Ouăle ovulate devin arestate în metafaza II până când fertilizarea declanșează a doua diviziune meiotică. Similar cu evenimentele de segregare a mitozei , perechile de surori cromatidelor care rezultă din separarea bivalents în meioza I sunt separate în continuare în anafază de meiozei II . La ovocite, o cromatidă soră este segregată în al doilea corp polar, în timp ce cealaltă rămâne în interiorul oului. În timpul spermatogenezei , fiecare diviziune meiotică este simetrică astfel încât fiecare spermatocit primar dă naștere la 2 spermatocite secundare după meioza I și, eventual, la 4 spermatide după meioza II.
Meioza II-nedisjunctia poate duce, de asemenea, la sindroame de aneuploidie , dar numai într-o măsură mult mai mică decât eșecurile de segregare în meioza I.
Stânga: Metafaza mitozei. Cromozomii se aliniază în planul mijlociu, fusul mitotic se formează și kinetocorii cromatidelor surori se atașează la microtubuli.
Dreapta: Anafaza mitozei, unde cromatidele surori se separă și microtubulii le trag în direcții opuse.
Cromozomul prezentat în roșu nu reușește să se separe corect, cromatidele sale surori se lipesc împreună și sunt trase de aceeași parte, rezultând nedisjunctia mitotică a acestui cromozom.
Mitoză
Diviziunea somatici celulelor prin mitoză este precedată de replicarea materialului genetic în faza S . Ca rezultat, fiecare cromozom este format din două cromatide surori ținute împreună la centromer . În anafaza de mitozei , sora cromatide separa si migreaza poli de celule opuse înainte de celula se divide. Nedisjunctia în timpul mitozei duce la o fiică care primește ambele cromatide surori ale cromozomului afectat, în timp ce cealaltă nu primește niciuna. Acest lucru este cunoscut sub numele de pod cromatină sau pod anafazic. Nedisjuncția mitotică are ca rezultat mozaicismul somatic , deoarece numai celulele fiice originare din celula în care s-a produs evenimentul nondisjunctiv vor avea un număr anormal de cromozomi . Nedisjunctia în timpul mitozei poate contribui la dezvoltarea unor forme de cancer , de exemplu retinoblastom (vezi mai jos). Nedisjunctia cromozomială în mitoză poate fi atribuită inactivării topoizomerazei II , condensinei sau separazei . Nedisjuncția meiotică a fost bine studiată în Saccharomyces cerevisiae . Această drojdie suferă mitoză în mod similar cu alte eucariote . Podurile cromozomiale apar atunci când cromatidele surori sunt ținute împreună după replicare prin încurcarea topologică ADN-ADN și complexul de coeziune . În timpul anafazei, coezina este clivată prin separază. Topoisomeraza II și condensina sunt responsabile pentru îndepărtarea catenațiilor .
Mecanisme moleculare
Rolul central al punctului de control al ansamblului fusului
Punctul de control al ansamblului fusului (SAC) este un mecanism molecular de protecție sigură care guvernează segregarea corectă a cromozomilor în celulele eucariote. SAC inhibă progresia în anafază până când toți cromozomii omologi (bivalenți sau tetrad) sunt aliniați corespunzător la aparatul fusului . Abia atunci, SAC își eliberează inhibarea complexului de promovare a anafazei (APC), care la rândul său declanșează ireversibil progresia prin anafază.
Diferențe specifice sexului în meioză
Sondajele cazurilor de sindroame de aneuploidie umană au arătat că cele mai multe dintre ele sunt derivate matern. Acest lucru ridică întrebarea: De ce meioza feminină este mai predispusă la erori? Cea mai evidentă diferență între oogeneza feminină și spermatogeneza masculină este arestarea prelungită a ovocitelor în etapele târzii ale profazei I timp de mulți ani până la câteva decenii. Gametii masculini, pe de altă parte, trec rapid prin toate etapele meiozei I și II. O altă diferență importantă între meioza masculină și cea feminină se referă la frecvența recombinării dintre cromozomii omologi: la mascul, aproape toate perechile de cromozomi sunt unite de cel puțin un crossover , în timp ce mai mult de 10% din ovocitele umane conțin cel puțin un bivalent fără niciun eveniment de crossover. . Eșecurile de recombinare sau încrucișările localizate în mod necorespunzător au fost bine documentate ca contribuind la apariția nedisunecției la om.
Datorită arestării prelungite a ovocitelor umane, slăbirea legăturilor de coeziune care țin împreună cromozomii și activitatea redusă a SAC pot contribui la erori legate de vârstă ale mamei în controlul segregării . Complexul de coezină este responsabil pentru menținerea împreună a cromatidelor surori și oferă site-uri de legare pentru atașarea fusului. Coezina este încărcată pe cromozomii nou reproduși în oogonia în timpul dezvoltării fetale. Mature ovocitelor au o capacitate limitată doar pentru reîncărcarea cohesin după terminarea fazei S . Arestarea prelungită a ovocitelor umane înainte de finalizarea meiozei I poate duce, prin urmare, la pierderea considerabilă a coezinei în timp. Se presupune că pierderea coezinei contribuie la erori incorecte de atașare a microtubulului - kinetocorului și la segregarea cromozomilor în timpul diviziunilor meiotice.
Consecințe
Rezultatul acestei erori este o celulă cu un dezechilibru al cromozomilor. Se spune că o astfel de celulă este aneuploidă . Pierderea unui singur cromozom (2n-1), în care celula (celulele) fiică (e) cu defectul va avea un cromozom care lipsește dintr-una din perechile sale, este denumită monosomie . Câștigarea unui singur cromozom, în care celula (celulele) fiică cu defectul va avea un cromozom în plus față de perechile sale este denumită trisomie . În cazul în care un gamet aneuploidic este fertilizat, ar putea rezulta o serie de sindroame.
Monosomie
Singura monozomie supraviețuitoare cunoscută la om este sindromul Turner , unde individul afectat este monosomic pentru cromozomul X (vezi mai jos). Alte monosomii sunt de obicei letale în timpul dezvoltării fetale timpurii și supraviețuirea este posibilă numai dacă nu toate celulele corpului sunt afectate în caz de mozaicism (vezi mai jos) sau dacă numărul normal de cromozomi este restabilit prin duplicarea monosomicului unic cromozom („salvarea cromozomului”).
Sindromul Turner (monozomie X) (45, X0)
Pierderea completă a unui întreg cromozom X reprezintă aproximativ jumătate din cazurile de sindrom Turner . Importanța ambilor cromozomi X în timpul dezvoltării embrionare este subliniată de observația că majoritatea covârșitoare (> 99%) a făturilor cu un singur cromozom X ( cariotipul 45, X0) sunt avortate spontan.
Trisomie autozomală
Termenul de trisomie autozomală înseamnă că un alt cromozom decât cromozomii sexuali X și Y este prezent în 3 exemplare în loc de numărul normal de 2 din celulele diploide.
Sindromul Down (trisomia 21)
Rețineți că cromozomul 21 este prezent în 3 exemplare, în timp ce toți ceilalți cromozomi prezintă starea diploidă normală cu 2 copii. Majoritatea cazurilor de trisomie a cromozomului 21 sunt cauzate de un eveniment nedisjunct în timpul meiozei I (a se vedea textul).
Sindromul Down , o trisomie a cromozomului 21, este cea mai frecventă anomalie a numărului de cromozomi la om. Majoritatea cazurilor rezultă din nedisjunctie în timpul meiozei materne I. Trisomia apare la cel puțin 0,3% dintre nou-născuți și la aproape 25% din avorturile spontane . Este principala cauză a irosirii sarcinii și este cea mai frecventă cauză cunoscută de întârziere mintală . Este bine documentat faptul că vârsta maternă avansată este asociată cu un risc mai mare de nedisjuncție meiotică care duce la sindromul Down. Acest lucru poate fi asociat cu arestarea meiotică prelungită a ovocitelor umane care ar putea dura mai mult de patru decenii.
Sindromul Edwards (trisomia 18) și sindromul Patau (trisomia 13)
Trisomiile umane compatibile cu nașterea vie, altele decât sindromul Down (trisomia 21), sunt sindromul Edwards (trisomia 18) și sindromul Patau (trisomia 13). Trisomiile complete ale altor cromozomi nu sunt de obicei viabile și reprezintă o cauză relativ frecventă de avort spontan. Doar în cazuri rare de mozaicism , prezența unei linii celulare normale, pe lângă linia celulară trisomică, poate sprijini dezvoltarea unei trisomii viabile a celorlalți cromozomi.
Aneuploidia cromozomului sexual
Termenul de aneuploidie a cromozomilor sexuali rezumă condițiile cu un număr anormal de cromozomi sexuali, adică altele decât XX (feminin) sau XY (masculin). În mod formal, monosomia cromozomului X ( sindromul Turner , vezi mai sus) poate fi, de asemenea, clasificată ca o formă de aneuploidie a cromozomului sexual.
Sindromul Klinefelter (47, XXY)
Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă aneuploidie cromozomială sexuală la om. Reprezintă cea mai frecventă cauză de hipogonadism și infertilitate la bărbați. Majoritatea cazurilor sunt cauzate de erori nedisjunctive în meioza paternă I. Aproximativ 80% dintre indivizii cu acest sindrom au un cromozom X suplimentar rezultând cariotipul XXY. Celelalte cazuri au fie mai mulți cromozomi sexuali suplimentari (48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY), mozaicism (46, XY / 47, XXY), fie anomalii structurale ale cromozomului.
XYY Bărbat (47, XYY)
Incidența sindromului XYY este de aproximativ 1 din 800-1000 nașteri masculine. Multe cazuri rămân nediagnosticate din cauza aspectului și fertilității lor normale și a absenței simptomelor severe. Cromozomul Y suplimentar este de obicei un rezultat al nedisunecției în timpul meiozei paterne II.
Trisomia X (47, XXX)
Trisomia X este o formă de aneuploidie a cromozomilor sexuali în care femelele au trei în loc de doi cromozomi X. Majoritatea pacienților sunt ușor afectați de simptome neuropsihologice și fizice. Studiile care examinează originea cromozomului X suplimentar au observat că aproximativ 58-63% din cazuri au fost cauzate de nedisjunctie în meioza maternă I, 16-18% de nondisjunctie în meioza maternă II, iar celelalte cazuri de post-zigotică, adică mitotică, nedisjunctie.
Disomie uniparentală
Disomia uniparentală denotă situația în care ambii cromozomi ai unei perechi de cromozomi sunt moșteniți de la același părinte și, prin urmare, sunt identici. Acest fenomen este cel mai probabil rezultatul unei sarcini care a început ca o trisomie din cauza nedisjunctiei. Deoarece majoritatea trisomiilor sunt letale, fătul supraviețuiește doar pentru că pierde unul dintre cei trei cromozomi și devine disomic. Disomia uniparentală a cromozomului 15 este, de exemplu, observată în unele cazuri de sindrom Prader-Willi și sindrom Angelman .
Sindroamele mozaicismului
Sindroamele mozaicismului pot fi cauzate de nedisjunctie mitotica in dezvoltarea fetala precoce. În consecință, organismul evoluează ca un amestec de linii celulare cu ploidie diferită (număr de cromozomi). Mozaicismul poate fi prezent în unele țesuturi, dar nu și în altele. Persoanele afectate pot avea un aspect neuniform sau asimetric. Exemple de sindroame ale mozaicismului includ sindromul Pallister-Killian și hipomelanoză Ito .
Mozaicismul în transformare malignă
în prima lovitură, gena supresoare tumorale de pe unul dintre cei doi cromozomi este afectată de o mutație care face ca produsul genei să nu fie funcțional. Această mutație poate apărea spontan ca o eroare de replicare a ADN-ului sau poate fi indusă de un agent care dăunează ADN-ului. Al doilea hit elimină cromozomul de tip sălbatic rămas, de exemplu printr-un eveniment mitotic nondisjunct . Există mai multe alte mecanisme potențiale pentru fiecare dintre cei doi pași, de exemplu o mutație suplimentară, o translocație dezechilibrată sau o ștergere a genei prin recombinare. Ca urmare a dublei leziuni, celula poate deveni malignă, deoarece nu mai este capabilă să exprime proteina supresoare tumorale.
Dezvoltarea cancerului implică adesea modificări multiple ale genomului celular ( ipoteza Knudson ). Retinoblastomul uman este un exemplu bine studiat al unui tip de cancer în care nedisjuncția mitotică poate contribui la transformarea malignă: mutațiile genei RB1, care se află pe cromozomul 13 și codifică proteina retinoblastomului supresor tumoral , pot fi detectate prin analize citogenetice în multe cazuri de retinoblastom. Mutațiile locusului RB1 într-o copie a cromozomului 13 sunt uneori însoțite de pierderea celuilalt cromozom de tip sălbatic 13 prin nedisjunctie mitotică. Prin această combinație de leziuni, celulele afectate pierd complet expresia funcționării proteinei supresoare tumorale.
Diagnostic
Diagnosticul genetic preimplantare
Diagnosticul genetic pre-implantare (PGD sau PIGD) este o tehnică utilizată pentru identificarea embrionilor genetic normali și este utilă pentru cuplurile care au un istoric familial de tulburări genetice. Aceasta este o opțiune pentru persoanele care aleg să procreeze prin FIV . PGD este considerat dificil, deoarece consumă mult timp și are rate de succes comparabile doar cu FIV de rutină.
Cariotipare
Cariotiparea implică efectuarea unei amniocenteze pentru a studia celulele unui făt nenăscut în timpul metafazei 1. Microscopia cu lumină poate fi utilizată pentru a determina vizual dacă aneuploidia este o problemă.
Diagnosticul corpului polar
Diagnosticul corpului polar (PBD) poate fi utilizat pentru a detecta aneuploidii cromozomiale derivate matern, precum și translocațiile în ovocite. Avantajul PBD față de PGD este că poate fi realizat într-un timp scurt. Acest lucru se realizează prin forarea zonei sau forarea cu laser.
Biopsia blastomerului
Biopsia blastomerilor este o tehnică prin care blastomerii sunt eliminați din zona pelucidă . Este frecvent utilizat pentru a detecta aneuploidia. Analiza genetică se efectuează odată ce procedura este finalizată. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua riscul asociat cu procedura.
Stilul de viață / pericolele pentru mediu
Expunerea spermatozoizilor la stilul de viață, mediul și / sau pericolele profesionale poate crește riscul de aneuploidie. Fumul de țigară este un anugen cunoscut ( agent care induce aneuploidie ). Este asociat cu creșteri ale aneuploidiei variind de la 1,5 la 3,0 ori. Alte studii indică factori precum consumul de alcool, expunerea profesională la benzen și expunerea la insecticide fenvalerat și carbaryl cresc, de asemenea, aneuploidia.