Propofol - Propofol
 | |
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Denumiri comerciale | Diprivan, alții |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| Date despre licență | |
Categoria sarcinii |
|
Răspunderea de dependență |
Fizic: foarte scăzut ( convulsii ) Psihologic: fără date |
Răspunderea dependenței |
Moderat |
| Căi de administrare |
Intravenos |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | N / A |
| Legarea proteinelor | 95-99% |
| Metabolism | Glucuronidarea ficatului |
| Debutul acțiunii | 15-30 de secunde |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 1,5–31 ore |
| Durata acțiunii | ~ 5-10 minute |
| Excreţie | Ficat |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.016.551 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 12 H 18 O |
| Masă molară | 178.275 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verifica) | |
Propofolul , comercializat ca Diprivan , printre alte nume, este un medicament cu acțiune scurtă care are ca rezultat un nivel scăzut de conștiință și o lipsă de memorie pentru evenimente . Utilizările sale includ pornirea și menținerea anesteziei generale , sedarea pentru adulți ventilați mecanic și sedarea procedurală . Este, de asemenea, utilizat pentru starea epileptică dacă alte medicamente nu au funcționat. Se administrează prin injecție într-o venă , iar efectul maxim durează aproximativ două minute și durează de obicei cinci până la zece minute. Propofolul este, de asemenea, utilizat pentru asistență medicală la moarte în Canada .
Efectele adverse frecvente ale propofolului includ frecvența cardiacă neregulată , tensiunea arterială scăzută , senzația de arsură la locul injectării și încetarea respirației . Alte reacții adverse grave pot include convulsii , infecții datorate utilizării necorespunzătoare, dependență și sindromul de perfuzie cu propofol cu utilizare pe termen lung. Medicamentul pare a fi sigur pentru utilizare în timpul sarcinii, dar nu a fost bine studiat pentru utilizare în acest caz. Nu se recomandă utilizarea în timpul unei operații cezariene . Nu este un medicament pentru durere , astfel încât pot fi utilizate și opioide precum morfina ; cu toate acestea, dacă sunt întotdeauna necesare sau nu nu este clar. Se crede că propofolul funcționează cel puțin parțial printr-un receptor pentru GABA .
Propofolul a fost descoperit în 1977 și aprobat pentru utilizare în Statele Unite în 1989. Se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății . Este disponibil ca medicament generic . A fost denumit lapte de amnezie (un joc pe „ laptele de magnezie ”), datorită aspectului asemănător laptelui preparatului intravenos și datorită tendinței sale de a suprima rechemarea memoriei. Propofolul este utilizat și în medicina veterinară pentru anestezie.
Utilizări medicale
Anestezie
Pentru a induce anestezia generală, propofolul este medicamentul utilizat aproape întotdeauna, înlocuind în mare măsură tiopentalul de sodiu . Poate fi administrat, de asemenea, ca parte a unei tehnici de întreținere a anesteziei numită anestezie intravenoasă totală, folosind fie pompe de perfuzie programate manual, fie pompe de perfuzie controlate de computer într-un proces numit infuzie controlată țintă (TCI). Propofolul este, de asemenea, utilizat pentru sedarea persoanelor care primesc ventilație mecanică, dar care nu sunt supuse unei intervenții chirurgicale, cum ar fi pacienții din unitatea de terapie intensivă . La pacienții cu boală critică, propofolul este superior lorazepamului atât în ceea ce privește eficacitatea, cât și costul general. Propofolul este relativ ieftin în comparație cu medicamentele de utilizare similară, datorită duratei mai mici de ședere în terapie intensivă. Unul dintre motivele pentru care se crede că propofolul este mai eficient (deși are un timp de înjumătățire mai lung decât lorazepam) se datorează faptului că studiile au constatat că benzodiazepinele precum midazolam și lorazepam tind să se acumuleze la pacienții cu boli critice, prelungind sedarea. Propofolul a fost, de asemenea, sugerat ca un ajutor de somn la adulții bolnavi critici din UCI; cu toate acestea, eficacitatea acestui medicament la replicarea aspectelor mentale și fizice ale somnului pentru persoanele din UCI nu sunt clare.
Propofolul este adesea utilizat în locul tiopentalului de sodiu pentru a începe anestezia, deoarece recuperarea din propofol este mai rapidă și mai „clară”.
Propofolul poate fi rulat printr-o linie periferică IV sau centrală . Propofolul este asociat frecvent cu fentanil (pentru ameliorarea durerii) la persoanele intubate și sedate. Ambele sunt compatibile în formă IV.
Sedare procedurală
Propofolul este, de asemenea, utilizat pentru sedarea procedurală. Utilizarea acestuia în aceste setări are ca rezultat o recuperare mai rapidă în comparație cu midazolam . Poate fi combinat și cu opioide sau benzodiazepine . Datorită inducției rapide și a timpului de recuperare, propofolul este, de asemenea, utilizat pe scară largă pentru sedarea sugarilor și copiilor supuși RMN . De asemenea, este adesea utilizat în combinație cu ketamină cu efecte secundare minime.
COVID-19
În martie 2021, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a emis o autorizație de utilizare de urgență (EUA) pentru Propofol-Lipuro 1% pentru a menține sedarea prin perfuzie continuă la persoanele cu vârsta peste șaisprezece ani cu COVID-19 suspectat sau confirmat care necesită ventilație mecanică într-o unitate de terapie intensivă stabilită în terapie intensivă. În circumstanțele acestei urgențe de sănătate publică, nu ar fi fezabil să se solicite furnizorilor de asistență medicală să încerce să limiteze emulsia Fresenius Propoven 2% sau Propofol-Lipuro 1% pentru a fi utilizat numai pentru pacienții cu COVID-19 suspectat sau confirmat; prin urmare, această autorizație nu limitează utilizarea la acești pacienți.
Alte utilizări
Execuții
Statul american Missouri a adăugat propofol la protocolul său de execuție în aprilie 2012. Cu toate acestea, guvernatorul Jay Nixon a oprit prima executare prin administrarea unei doze letale de propofol în octombrie 2013, în urma amenințărilor din partea Uniunii Europene de a limita exportul medicamentului dacă ar fi fost utilizate în acest scop. Regatul Unit a interzis deja exportul de medicamente sau medicamente veterinare care conțin propofol către Statele Unite.
Utilizarea recreativă
A fost raportată utilizarea recreativă a medicamentului prin autoadministrare, dar este relativ rară datorită potenței sale și a nivelului de monitorizare necesar pentru utilizarea în siguranță. În mod critic, o curbă abruptă doză-răspuns face ca utilizarea recreativă a propofolului să fie foarte periculoasă și continuă să fie raportate decese prin autoadministrare. Efectele pe termen scurt căutate prin utilizarea recreativă includ euforie ușoară, halucinații și dezinhibare.
Utilizarea recreativă a medicamentului a fost descrisă în rândul personalului medical, cum ar fi anesteziștii care au acces la medicament. Se spune că este mai frecvent în rândul anestezistilor la rotații cu perioade scurte de odihnă, deoarece utilizarea produce în general o senzație de odihnă. S-a raportat că utilizarea pe termen lung duce la dependență .
Atentie la riscurile de off-label de propofol a crescut în luna august 2009 , din cauza încheierii medicului legist din Los Angeles County că muzica icon Michael Jackson a murit dintr - un amestec de propofol și benzodiazepinele droguri lorazepam , midazolam și diazepam la 25 iunie 2009. Conform declarației pe baza unui mandat de percheziție din 22 iulie 2009 desigilat de instanța districtuală a județului Harris, Texas, medicul lui Jackson, Conrad Murray , a administrat 25 de miligrame de propofol diluat cu lidocaină cu puțin timp înainte de moartea lui Jackson. Chiar și așa, începând din 2016, propofolul nu se încadra în programul Administrației SUA de aplicare a drogurilor .
Efecte secundare
Una dintre cele mai frecvente efecte secundare ale propofolului este durerea la injecție, în special în venele mai mici. Această durere apare din activarea receptorului de durere, TRPA1 , găsit pe nervii senzoriali și poate fi atenuat prin pretratarea cu lidocaină . Mai puțină durere este experimentată atunci când este perfuzat mai lent într-o venă mare (fosa antecubitală). Pacienții prezintă o variabilitate considerabilă a răspunsului lor la propofol, manifestând uneori sedare profundă cu doze mici.
Efectele secundare suplimentare includ tensiunea arterială scăzută legată de vasodilatație , apnee tranzitorie după dozele de inducție și efecte cerebrovasculare. Propofolul are efecte hemodinamice mai pronunțate față de mulți agenți anestezici intravenoși. Rapoartele despre scăderea tensiunii arteriale de 30% sau mai mult sunt considerate a fi cel puțin parțial datorate inhibării activității nervului simpatic. Acest efect este legat de doza și rata de administrare a propofolului. Poate fi potențat și de analgezice opioide . Propofolul poate provoca, de asemenea , o rezistență vasculară sistemică scăzută , fluxul sanguin miocardic și consumul de oxigen, posibil prin vasodilatație directă. Există, de asemenea, rapoarte care pot cauza decolorarea verde a urinei.
Deși propofolul este utilizat în mod intensiv în regimul de terapie intensivă pentru adulți, efectele secundare asociate cu propofolul par a fi mai îngrijorătoare la copii. În anii 1990, mai multe decese raportate ale copiilor în terapii intensive asociate cu sedarea cu propofol au determinat FDA să emită un avertisment.
Ca depresiv respirator, propofolul produce frecvent apnee. Persistența apneei poate depinde de factori precum premedicația, doza administrată și rata de administrare și poate persista uneori mai mult de 60 de secunde. Posibil ca rezultat al depresiei impulsului central inspirator, propofolul poate produce scăderi semnificative ale frecvenței respiratorii , volumului mic , volumului mareelor , debitului inspirator mediu și capacității reziduale funcționale .
Scăderea fluxului sanguin cerebral, consumul de oxigen metabolic cerebral și presiunea intracraniană sunt, de asemenea, caracteristici ale administrării de propofol. În plus, propofolul poate reduce presiunea intraoculară cu până la 50% la pacienții cu presiune intraoculară normală.
Un efect secundar mai grav, dar mai rar, este distonia . Mișcările mioclonice ușoare sunt frecvente, ca și în cazul altor agenți hipnotici intravenoși. Propofolul pare a fi sigur pentru utilizare în porfirie și nu se știe că declanșează hiperpirexie malignă .
Propofolul este, de asemenea, raportat că induce priapism la unii indivizi și s-a observat că suprima stadiul de somn REM și agravează calitatea slabă a somnului la unii pacienți.
Ca și în cazul oricărui alt agent anestezic general, propofolul trebuie administrat numai acolo unde sunt disponibile personal instruit corespunzător și facilități de monitorizare, precum și o gestionare adecvată a căilor respiratorii, o sursă de oxigen suplimentar, ventilație artificială și resuscitare cardiovasculară.
Datorită bazei sale lipidice, unele facilități spitalicești necesită schimbarea tubului IV (cu perfuzii continue de propofol) după 12 ore. Aceasta este o măsură preventivă împotriva creșterii microbiene și a infecției.
Sindromul perfuziei cu propofol
Un efect secundar rar, dar grav, este sindromul de perfuzie cu propofol . Această tulburare metabolică potențial letală a fost raportată la pacienții cu boli critice după o perfuzie prelungită de propofol în doze mari, uneori în combinație cu catecolamine și / sau corticosteroizi .
Interacțiuni
Efectele respiratorii ale propofolului sunt crescute dacă se administrează împreună cu alte depresive respiratorii , inclusiv benzodiazepine .
Farmacologie
Farmacodinamica
S-a propus că propofolul are mai multe mecanisme de acțiune, atât prin potențarea activității receptorului GABA A și, prin urmare, acționând ca un modulator alosteric pozitiv al receptorului GABA A , încetinind astfel timpul de închidere a canalului. La doze mari, propofol poate fi capabil de a activa GABA A receptorii in absenta GABA, se comporta ca un GABA A agonist al receptorului , de asemenea. Analogii propofolului s-au dovedit a acționa și ca blocanți ai canalelor de sodiu . Unele cercetări au sugerat, de asemenea, că sistemul endocannabinoid poate contribui semnificativ la acțiunea anestezică a propofolului și la proprietățile sale unice. Cercetarea EEG asupra celor supuși anesteziei generale cu propofol a constatat că aceasta determină o reducere importantă a capacității de integrare a informației a creierului.
Farmacocinetica
Propofolul este puternic legat de proteine in vivo și este metabolizat prin conjugare în ficat. Timpul de înjumătățire al eliminării propofolului a fost estimat a fi între 2 și 24 de ore. Cu toate acestea, durata efectului său clinic este mult mai scurtă, deoarece propofolul se distribuie rapid în țesuturile periferice. Atunci când este utilizat pentru sedare IV, o doză unică de propofol dispare de obicei în câteva minute. Propofolul este versatil; medicamentul poate fi administrat pentru sedare scurtă sau prelungită, precum și pentru anestezie generală. Utilizarea acestuia nu este asociată cu greață, așa cum se vede adesea în cazul medicamentelor cu opioide. Aceste caracteristici de debut rapid și recuperare, împreună cu efectele sale amnestice , au condus la utilizarea sa pe scară largă pentru sedare și anestezie.
Istorie
John B. Glen , medic veterinar și cercetător la Imperial Chemical Industries (ICI), a petrecut 13 ani dezvoltând propofol, un efort care a dus la acordarea prestigiosului Premiu Lasker 2018 pentru cercetare clinică. Propofolul a fost inițial dezvoltat sub numele de ICI 35868. A fost ales pentru dezvoltare după evaluări ample și studii de relații structură-activitate a potențelor anestezice și a profilurilor farmacocinetice ale unei serii de fenoli orto -alchilați.
Identificat pentru prima dată ca candidat la medicamente în 1973, au urmat studii clinice în 1977, utilizând o formă solubilizată în cremofor EL . Cu toate acestea, datorită reacțiilor anafilactice la cremofor, această formulare a fost retrasă de pe piață și ulterior reformulată ca o emulsie a unui amestec de ulei de soia / propofol în apă. Formularea emulsionată a fost relansată în 1986 de ICI (astăzi AstraZeneca ) sub marca Diprivan. Preparatul disponibil în prezent este 1% propofol, 10% ulei de soia și 1,2% fosfolipid din ou purificat ca emulgator, cu 2,25% glicerol ca agent de ajustare a tonicității și hidroxid de sodiu pentru a regla pH-ul. Diprivan conține EDTA, un agent de chelare obișnuit, care acționează, de asemenea, singur (bacteriostatic împotriva unor bacterii) și sinergic cu alți agenți antimicrobieni. Formulările generice mai noi conțin metabisulfit de sodiu sau alcool benzilic ca agenți antimicrobieni. Emulsia de propofol este un fluid alb foarte opac datorită împrăștierii luminii din micile picături de ulei (aproximativ 150 nm) pe care le conține: Efect Tyndall .
Dezvoltări
O formă de promedicament solubil în apă , fospropofol , a fost dezvoltată și testată cu rezultate pozitive. Fospropofolul este descompus rapid de enzima fosfatază alcalină pentru a forma propofol. Comercializată ca Lusedra , această formulare poate să nu producă durere la locul injectării, care apare adesea cu forma convențională a medicamentului. Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) a aprobat produsul în 2008. Cu toate acestea, fospropofolul este o substanță controlată conform schemei IV , cu DEA ACSCN din 2138 în Statele Unite, spre deosebire de propofol.
Prin încorporarea unei unități de azobenzen , în 2012 a fost dezvoltată o versiune fotografiată de propofol (AP2), care permite controlul optic al receptorilor GABA A cu lumină. În 2013, un site de legare a propofolului pe receptorii GABA A de mamifere a fost identificat prin fotomarcare utilizând un derivat de diazirină . În plus, s-a arătat că polimerul hialuronan prezent în sinovie poate fi protejat de depolimerizarea radicalilor liberi prin propofol.
Referințe
linkuri externe
- „Propofol” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.
- Brevetul GB 1472793 , John B Glen și Roger James, „Compoziții farmaceutice”, publicat în 05.05.1977, atribuit companiei Imperial Chemical Industries Ltd