Lacosamidă - Lacosamide
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Denumiri comerciale | Vimpat |
| Alte nume | (2 R ) -2- (acetilamino) - N -benzil-3-metoxipropanamida |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a609028 |
| Date despre licență | |
Categoria sarcinii |
|
| Căi de administrare |
Pe cale orală , intravenos |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | Înalt |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 13 ore |
| Excreţie | Rinichi |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.112.805 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 13 H 18 N 2 O 3 |
| Masă molară | 250.298 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (ce este asta?) (verificați)
| |
Lacosamida , vândută sub numele de marcă Vimpat, printre altele, este un medicament utilizat în tratamentul adjuvant al convulsiilor cu debut parțial și al durerii neuropatice diabetice . Se utilizează pe cale orală sau intravenoasă .
Utilizări medicale
Lacosamida este un compus anticonvulsivant aprobat pentru tratamentul adjuvant al convulsiilor cu debut parțial și durerii neuropatice , precum și conversiei în monoterapie și monoterapiei tratamentului convulsiilor cu debut parțial și durerii neuropatice (neaprobat de FDA). În prezent sunt în curs studii clinice pentru utilizarea lacosamidei ca monoterapie pentru convulsii cu debut parțial. Nu există dovezi că lacosamida oferă o valoare suplimentară față de medicamentele antiepileptice actuale (DEA) pentru tratamentul convulsiilor cu debut parțial, dar poate oferi un avantaj de siguranță. AED mai noi, inclusiv lacosamidă, vigabatrin , felbamat , gabapentină , tiagabină și rufinamidă, s-au dovedit a fi mai tolerabile și mai sigure decât medicamentele mai vechi, cum ar fi carbamazepina , fenitoina și valproatul .
Convulsii cu debut parțial
Lacosamida a fost testată în trei studii controlate cu placebo, dublu-orb , randomizate la cel puțin 1300 de pacienți. Într-un studiu clinic randomizat, multi-național, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, efectuat pentru a determina eficacitatea și siguranța diferitelor doze de lacosamidă la persoanele cu convulsii cu debut parțial slab controlat, lacosamida a fost găsită semnificativ pentru a reduce frecvența convulsiilor atunci când a fost administrată. pe lângă alte antiepileptice, la doze de 400 și 600 de miligrame pe zi.
Neuropatie periferica
Într-un studiu mai mic pe pacienți cu neuropatie diabetică , lacosamida a oferit, de asemenea, o ameliorare a durerii semnificativ mai bună în comparație cu placebo . Administrarea de lacosamidă în combinație cu 1-3 alte DEA a fost bine tolerată la pacienți. S-a constatat că lacosamida administrată la 400 mg / zi reduce semnificativ durerea la pacienții cu neuropatie diabetică într-un studiu de fază III multi-centru, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de tratament de 18 săptămâni.
Un studiu mic (n = 24) pentru neuropatia periferică cu fibre mici a arătat și rezultate pozitive.
Utilizarea în afara etichetei
Ca și în cazul altor DEA, Lacosamida poate avea o varietate de utilizări neetichetate, inclusiv pentru gestionarea durerii și tratamentul tulburărilor de sănătate mintală . Lacosamida și alte DEA au fost utilizate off-label în gestionarea tulburării bipolare , dependenței de cocaină, demență , depresie , neuropatie diabetică periferică , fibromialgie , cefalee , sughițuri , boala Huntington , manie , migrenă , tulburare obsesiv-compulsivă , tulburare de panică , neliniștită sindromul piciorului și tinitus . Combinațiile de DEA sunt adesea folosite pentru reducerea convulsiilor. Sunt în curs studii privind utilizarea lacosamidei ca monoterapie pentru convulsii cu debut parțial, neuropatie diabetică și fibromialgie.
Dozare
Lacosamida este inițial prescrisă în doze orale de 50 mg de două ori pe zi, cu o doză totală de 100 mg / zi. Doza poate fi crescută cu 100 mg / zi după o doză de două ori pe zi până la o doză totală de 200-400 mg / zi. Studiile clinice au arătat că o doză de 600 mg / zi nu a fost mai eficientă decât o doză de 400 mg / zi, dar a dus la mai multe reacții adverse. Lacosamida se administrează pe cale orală prin comprimate filmate de 50 mg (roz), 100 mg (galben închis), 150 mg (somon) și 200 mg (albastru). Poate fi administrat și prin injecție la o concentrație de 200 mg / 20 ml sau prin soluție orală la o concentrație de 10 mg / ml.
Contraindicații
FDA a atribuit lacosamid la studii sarcinii categoria C. animale au raportat incidente de mortalitate fetală și deficit de creștere. Lacosamida nu a fost testată în timpul sarcinii la om și trebuie administrată cu precauție. În plus, nu s-a stabilit dacă excreția lacosamidei apare în laptele matern.
Efecte secundare
Lacosamida a fost în general bine tolerată la pacienții adulți cu convulsii cu debut parțial. Efectele secundare care au condus cel mai frecvent la întreruperea tratamentului au fost amețeli , ataxie , diplopie (vedere dublă), nistagmus , greață , vertij și somnolență . Aceste reacții adverse au fost observate la cel puțin 10% dintre pacienți. Efectele secundare mai puțin frecvente includ tremor , vedere încețoșată , vărsături și cefalee .
Gastrointestinal
Sistem nervos central
Amețeala a fost cel mai frecvent eveniment advers legat de tratament. Alte efecte ale SNC sunt dureri de cap , somnolență , vedere încețoșată, mișcări involuntare, probleme de memorie, diplopie (vedere dublă), tremurături sau tremurături ale mâinilor, instabilitate, ataxie .
Psihiatric
Atacuri de panică ; agitație sau neliniște ; iritabilitate și agresivitate , anxietate sau depresie ; suiciditate ; insomnie și manie ; starea de spirit modificată; fals și neobișnuit sentiment de bunăstare. Lacosamida pare să aibă o incidență scăzută a efectelor secundare psihiatrice, cu psihoză raportată la numai 0,3% dintre pacienți.
Cardiovascular
Hipotensiune posturală , aritmii .
Alergii
Mâncărime , erupții cutanate , prurit .
Avertizări
Comportamentul și ideea suicidă au fost observate încă de la o săptămână după începerea tratamentului cu lacosamidă și reprezintă o reacție adversă din utilizarea majorității DEA. În studiile clinice cu o durată medie a tratamentului de 12 săptămâni, incidența ideii suicidare a fost de 0,43% la 27.863 de pacienți, comparativ cu 0,24% la 16.029 de pacienți tratați cu placebo. Comportamentul sinucigaș a fost observat la 1 din 530 pacienți tratați.
În timpul sarcinii
Într-un studiu efectuat pentru a evalua potențialul teratogen al DEA în embrionul de pește zebră, sa constatat că indicele de teratogenitate al lacosamidei este mai mare decât cel al lamotriginei , levetiracetamului și etosuximidei . Administrarea de lacosamidă a avut ca rezultat diferite malformații la peștele zebră neonatal, în funcție de doză.
Supradozaj
Nu există niciun antidot cunoscut în caz de supradozaj.
Farmacologie
Farmacodinamica
Lacosamida este un aminoacid funcționalizat care produce activitate în testul maxim al crizei de electroșoc (MES), care, la fel ca alte medicamente antiepileptice (DEA), se crede că acționează prin canale de sodiu cu tensiune . Lacosamida îmbunătățește inactivarea lentă a canalelor de sodiu cu tensiune, fără a afecta inactivarea rapidă a canalelor de sodiu cu tensiune . Această inactivare împiedică deschiderea canalului, ajutând la finalizarea potențialului de acțiune. Multe medicamente antiepileptice, cum ar fi carbamazepina sau lamotrigina , încetinesc recuperarea după inactivare și, prin urmare, reduc capacitatea neuronilor de a declanșa potențiale de acțiune . Inactivarea are loc numai în neuronii care trag potențiale de acțiune; aceasta înseamnă că medicamentele care modulează inactivarea rapidă reduc selectiv focul în celulele active. Inactivarea lentă este similară, dar nu produce blocarea completă a canalelor de sodiu cu tensiune închisă, atât activarea cât și inactivarea având loc peste sute de milisecunde sau mai mult. Lacosamida face ca această inactivare să se întâmple la potențiale de membrană mai puțin depolarizate . Aceasta înseamnă că lacosamida afectează doar neuronii care sunt depolarizați sau activi pentru perioade lungi de timp, tipice neuronilor care se află în centrul epilepsiei . Administrarea lacosamidei are ca rezultat inhibarea declanșării neuronale repetitive, stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile și reducerea disponibilității canalului pe termen lung, dar nu afectează funcția fiziologică. Lacosamida are un mecanism dublu de acțiune. De asemenea, modulează proteina 2 a mediatorului de răspuns al colapsinei (CRMP-2), prevenind formarea conexiunilor neuronale anormale în creier.
Lacosamida nu afectează AMPA , kainatul , NMDA , GABA A , GABA B sau o varietate de receptori dopaminergici , serotoninergici , adrenergici , muscarinici sau canabinoizi și nu blochează curenții de potasiu sau calciu. Lacosamid nu modulează reabsorbția de neurotransmițători , inclusiv noradrenalina , dopamina si serotonina . În plus, nu inhibă transaminaza GABA .
Cercetări preclinice
În studiile preclinice, efectul administrării de lacosamidă asupra modelelor animale de epilepsie a fost testat utilizând modelul Frings de crize audiogene (AGS) - model de activitate de criză de șoarece acceptabil cu o doză eficientă (ED 50 ) de 0,63 mg / kg, ip Efectul lacosamidei a fost, de asemenea, evaluat folosind testul MES pentru a detecta inhibarea răspândirii convulsiilor. Administrarea de lacosamidă a reușit să prevină răspândirea convulsiilor induse de MES la șoareci (ED 50 = 4,5 mg / kg, ip) și șobolani (ED 50 = 3,9 mg / kg, po). În studiile preclinice, administrarea de lacosamidă în combinație cu alte DEA a dus la efecte anticonvulsivante sinergice. Lacosamida a produs efecte la modelele animale de tremor esențial , diskinezie tardivă , schizofrenie și anxietate . Studiile preclinice au constatat că stereoizomerul S este mai puțin puternic decât stereoizomerul R în tratamentul convulsiilor.
Farmacocinetica
Când este administrat pe cale orală la persoane sănătoase, lacosamida este absorbită rapid din tractul gastro-intestinal . O mică parte din medicament se pierde prin primul efect de trecere și are astfel o biodisponibilitate orală de aproape 100%. La adulți, lacosamida demonstrează o legare scăzută a proteinelor plasmatice de <15%, ceea ce reduce potențialul de interacțiune cu alte medicamente. Lacosamida are cea mai mare concentrație în plasma sanguină la aproximativ 1 până la 4 ore după administrarea orală. Lacosamida are un timp de înjumătățire de aproximativ 12-16 ore, care rămâne neschimbat dacă pacienții iau și inductori enzimatici. În consecință, medicamentul este administrat de două ori pe zi, la intervale de 12 ore. Lacosamida este excretată pe cale renală, cu 95% din medicament eliminat în urină. 40% din compus rămâne neschimbat față de structura sa originală, în timp ce restul produsului de eliminare constă din metaboliți ai lacosamidei. Doar 0,5% din medicament este eliminat în fecale. Calea metabolică majoră a lacosamidei este demetilarea mediată de CYP2C9, CY2C19 și CYP3A4 .
Curba doză-răspuns pentru lacosamid este liniară și proporțională pentru doze orale de până la 800 mg și doze intravenoase de până la 300 mg. Lacosamida are un potențial redus de interacțiuni medicamentoase și nu s-a constatat că există interacțiuni farmacocinetice cu alte (DEA) care acționează pe canalele de sodiu. Un studiu privind legarea lacosamidei la CRMP-2 în ovocitele Xenopus a arătat atât legarea competitivă, cât și cea specifică. Lacosamida are o valoare K d puțin sub 5 μM și o valoare B max de aproximativ 200 pM / mg. Volumul de distribuție (V d ) de lacosamid în plasmă este de 0,6 l / kg, care este aproape de volumul total de apă. Lacosamida este ampifilică și este astfel hidrofilă, în timp ce este suficient de lipofilă pentru a traversa bariera hematoencefalică .
Chimie
Lacosamida este un compus cristalin praf, de culoare albă până la galben deschis. Denumirea chimică a lacosamid este ( R ) -2-acetamido- N - benzil-3-metoxipropionamidă și numele sistemic este N2 - Acetil - N - benzil - O - metil - D -serinamide. Lacosamida este o moleculă de aminoacizi funcționalizată, care are o solubilitate ridicată în apă și DMSO, cu o solubilitate de 20,1 mg / ml în soluție salină tamponată cu fosfat (PBS, pH 7,5, 25 ° C). Molecula are șase legături rotative și un inel aromatic . Lacosamida se topește la 143-144 ° C și fierbe la 536,447 ° C la o presiune de 760 mmHg.
Sinteză
Următoarea sinteză în trei etape a lacosamidei a fost propusă în 1996.
Acidul ( R ) -2-amino-3-hidroxipropanoic este tratat cu anhidridă acetică și acid acetic . Produsul este tratat mai întâi cu N- metilmorfolină, cloroformiat de izobutil și benzilamină , apoi cu iodură de metil și oxid de argint , formând lacosamidă.
Au fost propuse căi de sinteză mai eficiente în ultimii ani, inclusiv următoarele.
Istorie
Lacosamida a fost descoperită de dr. Harold Kohn, dr. Shridhar Andurkar și colegii de la Universitatea din Houston în 1996. Ei au emis ipoteza că aminoacizii modificați pot fi utili terapeutic în tratamentul epilepsiei. Câteva sute de astfel de molecule au fost sintetizate pe parcursul mai multor ani și acestea au fost testate fenotipic într-un model de boală a epilepsiei efectuat la șobolani. N-benzil-2-acetamido-3-metoxipropionamida sa dovedit a fi extrem de eficientă în acest model, activitatea biologică urmărind în mod specific în enantiomerul său R. Acest compus urma să devină Lacosamidă după ce a fost licențiat de Schwarz Pharma, care și-a finalizat dezvoltarea preclinică și clinică timpurie. După achiziționarea Schwarz Pharma în 2006, UCB a finalizat programul de dezvoltare clinică și a obținut aprobarea de comercializare pentru Lacosamide. Mecanismul său precis de acțiune nu era cunoscut la momentul aprobării, iar țintele exacte ale aminoacizilor implicați rămân incerte până în prezent.
Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a acceptat cererea UCB pentru medicamente noi pentru lacosamidă începând cu 29 noiembrie 2007, începând procesul de aprobare a medicamentului. UCB a depus, de asemenea, aprobarea de comercializare în Uniunea Europeană (UE); Agenția Europeană a Medicamentului a acceptat cererea de introducere pe piață pentru reexaminare în mai 2007.
Medicamentul a fost aprobat în UE la 3 septembrie 2008. A fost aprobat în SUA la 29 octombrie 2008. Eliberarea lacosamidei a fost întârziată din cauza unei obiecții cu privire la plasarea sa în programul V al Actului privind substanțele controlate . FDA a emis regula lor finală de plasare în anexa V pe 22 iunie 2009.
Societate și cultură
Denumiri generice
Lacosamida este INN . Era cunoscută anterior sub numele de erlosamidă, harkerosidă, SPM-927 sau ADD-234037.
Nume de marcă
Lacosamida este comercializată sub numele de marcă Vimpat.
În Pakistan , este comercializat de The Searle Company Limited sub numele de Lacolit.
Referințe
Lecturi suplimentare
- Dean L (2018). „Terapia cu lacosamidă și genotipul CYP2C19” . În Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS și colab. (eds.). Rezumate de genetică medicală . Centrul Național pentru Informații despre Biotehnologie (NCBI). PMID 29671994 . ID-ul raftului: NBK493589.
linkuri externe
- „Lacosamidă” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.