Distrofia miotonică - Myotonic dystrophy

Distrofia miotonică
Alte nume	Dystrophia myotonica, myotonia atrophica, myotonia dystrophica
Zonele corpului afectate de distrofia miotonică, tipurile 1 și 2, colorate în roșu.
Specialitate	Neurologie , medicina neuromusculare , medicina fizica si reabilitare , genetica medicala , pediatrie
Simptome	Pierderi musculare , slăbiciune, mușchi care se contractă și nu pot să se relaxeze
Complicații	Cataracta , dizabilități intelectuale , probleme de conducere cardiacă
Debut obișnuit	Anii 20-30
Durată	Termen lung
Tipuri	Tipul 1, tipul 2
Cauze	Tulburare genetică ( autosomal dominantă )
Metoda de diagnosticare	Testarea genetică .
Tratament	Bretele, scaun cu rotile, stimulatoare cardiace , ventilație neinvazivă cu presiune pozitivă
Medicament	Mexiletină , carbamazepină , antidepresive triciclice , antiinflamatoare nesteroidiene
Frecvență	> 1 din 8.000 de persoane

Distrofia miotonică (DM) este un tip de distrofie musculară , un grup de tulburări genetice pe termen lung care determină pierderea și slăbiciunea musculară progresivă. În distrofia miotonică, mușchii sunt adesea incapabili să se relaxeze după contracție. Alte simptome pot include cataracta , dizabilități intelectuale și probleme de conducere cardiacă . La bărbați, pot exista chelie timpurie și incapacitatea de a avea copii . În timp ce distrofia miotonică poate apărea la orice vârstă, debutul este de obicei în anii 20 și 30.

Distrofia miotonică este cauzată de o mutație genetică la una din cele două gene. Mutația genei DMPK determină distrofia miotonică de tip 1 (DM1). Mutația genei CNBP determină tipul 2 (DM2). DM este de obicei moștenit de la părinții unei persoane , urmând un model de moștenire autosomal dominant și, în general, se agravează cu fiecare generație . Un tip de DM1 poate fi evident la naștere. DM2 este, în general, mai ușoară. Diagnosticul este confirmat de testarea genetică .

Nu există leac. Tratamentele pot include acolade sau scaune cu rotile, stimulatoare cardiace și ventilație neinvazivă cu presiune pozitivă . Medicamentele mexiletină sau carbamazepină pot ajuta la relaxarea mușchilor. Durerea, dacă apare, poate fi tratată cu antidepresive triciclice și antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Distrofia miotonică afectează mai mult de 1 din 8.000 de oameni din întreaga lume. Este cea mai comună formă de distrofie musculară care începe la maturitate. A fost descris pentru prima dată în 1909, cauza principală a tipului 1 fiind determinată în 1992.

semne si simptome

În vârstă de 40 de ani, cu distrofie miotonică, a prezentat pierderi musculare, cataractă bilaterală și bloc cardiac complet .

DM cauzează slăbiciune musculară, debut precoce al cataractei și miotonie , care este întârzierea relaxării mușchilor după contracție. Cataracta poate fi fie o cataractă corticală cu aspect de punct albastru, fie o cataractă subcapsulară posterioară. Atât DM1 cât și DM2 pot afecta inima, plămânii, sistemul gastro-intestinal, pielea, endocrinul și creierul. Poate apărea rezistența la insulină . Prezentarea semnelor și simptomelor variază considerabil în funcție de formă (DM1 / DM2), severitate și chiar fenotipuri DM2 neobișnuite. DM1 și DM2 afectează preferențial diferiți mușchi.

DM1

DM1 începe de obicei în mușchii mâinilor, picioarelor, gâtului sau feței. Progresează încet pentru a implica alte grupe musculare, inclusiv inima. Miotonia tinde să fie mai proeminentă în DM1 comparativ cu DM2. Alte manifestări DM1 includ probleme cu funcția executivă (de exemplu, organizarea, concentrarea, găsirea cuvintelor) și hipersomnia . Anomaliile în activitatea electrică a inimii sunt frecvente în DM1, manifestându-se ca aritmii sau blocuri de conducere . Uneori, apare cardiomiopatia dilatată . Simptomele apar oricând de la copilărie până la vârsta adultă.

DM1 congenital

Când DM1 apare la naștere, se numește DM1 congenital. Manifestările care pot fi prezente la naștere includ hipotonie , insuficiență respiratorie, dificultăți de hrănire și picior de măceș ( talipes equinovarus ), oricare dintre acestea tind să se rezolve de-a lungul mai multor ani. În timpul copilăriei, pot rezulta tulburări intelectuale, tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) și tulburări ale spectrului autist (TSA). Pot apărea probleme gastro-intestinale, care pot fi severe, manifestări incluzând diaree, constipație și incontinență fecală. Simptomele DM adulte se manifestă adesea în timpul adolescenței.

DM1 cu debut în copilărie

DM1 cu debut în copilărie este definit ca debutul simptomelor cu vârste cuprinse între 1 și 10 ani. Manifestările includ aceleași simptome intelectuale și gastrointestinale observate în DM1 congenital.

DM2

DM2 este, în general, mai ușor decât DM1, cu în general mai puține persoane DM2 care necesită dispozitive de asistență decât persoanele DM1. DM2 afectează în mod preferențial mușchii mai apropiați sau de pe trunchi, inclusiv flexorii gâtului, flexorii șoldului și extensorii șoldului. Durerea musculară este proeminentă în DM2. Problemele cardiace, deși sunt potențial letale, sunt mai puțin frecvente și mai grave în DM2 decât DM1. Simptomele debutează la vârsta adultă devreme până târziu. Debutul congenital sever , care poate apărea în DM1, nu a fost observat în DM2.

Genetica

Distrofia miotonică este moștenită într-un model autosomal dominant.

Distrofia miotonică (DM) este o afecțiune genetică care este moștenită într-un model dominant autosomal , ceea ce înseamnă că fiecare copil al unei persoane afectate are șanse de 50% să moștenească boala. Mutația implică ADN-ul satelit , care este secvențe repetate în tandem de ADN care nu codifică o proteină. Repetările implicate în distrofia miotonică au lungimea de 3 sau 4 nucleotide, clasificate ca microsateliți . Boala rezultă dintr-un număr anormal de crescut al acestor microsateliți, denumit expansiune microsatelit.

DM1

Expansiunea microsatelitelor responsabilă de DM1 este reprezentată de repetarea tripletei citozină - timină - guanină (CTG), denumită expansiune repetată a trinucleotidelor și clasificarea DM1 ca fiind una dintre mai multe tulburări de repetare a trinucleotidelor . Această expansiune are loc la sfârșitul genei DMPK , în regiunea 3 'netradusă . DMPK este situat pe brațul lung al cromozomului 19 . Codurile DMPK pentru distrofia miotonică protein kinază , o proteină exprimată predominant în mușchiul scheletic.

Între 5 și 37 de repetări este considerat normal; între 38 și 49 de repetări este considerată pre-mutație și, deși nu produce simptome, copiii pot avea în continuare expansiune repetată și boli simptomatice; mai mult de 50 de repetări aproape invariabil este simptomatic, cu unele excepții notate. Repetările mai lungi sunt de obicei asociate cu debut mai timpuriu și cu o boală mai severă.

Alelele DMPK cu mai mult de 37 de repetări sunt instabile și se pot introduce repetări suplimentare de trinucleotide în timpul diviziunii celulare în mitoză și meioză . În consecință, copiii indivizilor cu premutații sau mutații moștenesc alele DMPK care sunt mai lungi decât părinții lor și, prin urmare, sunt mai susceptibile de a fi afectați sau prezintă un debut mai devreme și o severitate mai mare a afecțiunii, fenomen cunoscut sub numele de anticipare . Expansiunea repetată este, în general, considerată a fi o consecință a încorporării de baze suplimentare ca rezultat alunecării catenelor în timpul replicării ADN-ului sau al sintezei reparării ADN-ului . Alinierile necorespunzătoare care apar în timpul reparației recombinaționale omoloage , reparării pauzelor cu două fire sau în timpul altor procese de reparare a ADN-ului contribuie probabil la expansiunea repetată a trinucleotidelor în DM1. Transmiterea paternă a formei congenitale este mai puțin frecventă (13%), posibil datorită presiunilor de selecție împotriva spermatozoizilor cu repetări extinse, dar debutul juvenil sau adult este transmis în mod egal de la oricare dintre părinți. Anticiparea tinde să fie mai puțin severă decât în ​​cazurile de moștenire maternă.

ARN-ul din regiunea de repetare a trinucleotidelor extinse formează bucle de ac de păr intranucleoplasmice datorită legăturii extinse de hidrogen între perechile de baze CG și s-a demonstrat că acestea sechestrează regulatorul de îmbinare MBNL1 pentru a forma focare distinctive.

O formă severă de DM1, distrofia miotonică congenitală, poate apărea la nou-născuții de mame care au DM. Distrofia miotonică congenitală poate fi, de asemenea, moștenită prin intermediul genei paterne, deși se spune că este relativ rară. Congenital înseamnă că afecțiunea este prezentă încă de la naștere.

DM2

Expansiunea microsatelitelor responsabilă de DM2 este de citozină-citozină-timină-guanină (CCTG) care se repetă, clasificându-l ca o tulburare de repetare a tetranucleotidelor. Această expansiune are loc în prima intronă a genei CNBP de pe cromozomul 3 .

Extinderea repetată pentru DM2 este mult mai mare decât pentru DM1, variind de la 75 la peste 11.000 de repetări. La fel ca DM1, dimensiunea matricei repetate de microsateliți se prelungește de la generație la generație. Spre deosebire de DM1, anticiparea nu rezultă, deoarece gradul de expansiune repetată dincolo de 75 de repetări nu afectează vârsta de debut sau severitatea bolii.

Expansiunea repetată produce un transcript ARN care se leagă de proteinele care leagă ARN, cum ar fi MBNL1, ca în DM1. De asemenea, expansiunea repetată reduce probabil expresia CNBP , pierderea căreia determină toxicitate musculară.

Fiziopatologie

Histopatologia DM2. Biopsie musculară care prezintă modificări miopatice ușoare și gruparea fibrelor rapide atrofice (tip 2, evidențiat). Colorare imunohistochimică pentru miozină tip 1 („lentă”)

Molecular

Mutațiile DM1 și DM2 determină producerea de ARN care sechestrează proteinele care leagă ARN, provocând splicarea ARN neregulată . Un exemplu în DM1 implică canalul de clorură ClC-1. ARN-ul DMPK mutat se leagă de MBNL1, determinând pre-ARNm ClC-1 să fie îmbinat în forma fetală în locul formei adulte. Pierderea funcțională a canalului de clorură provoacă miotonie.

Histologie

În DM1, pot exista nuclee centrale crescute, fibre unghiulare, atrofie a fibrelor și aglomerări picnotice. Poate exista atrofie selectivă a fibrelor musculare de tip 1. Fibrele musculare prezintă semne de degenerare și regenerare. Există o fibroză modestă a endomisiei .

În DM2, pot exista variații în dimensiunile fibrelor musculare, deși adesea nu există anomalii. Există atrofie selectivă a fibrelor musculare de tip 2. Din nou, există nuclee centrale și aglomerări nucleare.

Diagnostic

Diagnosticul DM1 și DM2 poate fi dificil din cauza numărului mare de tulburări neuromusculare, dintre care majoritatea sunt foarte rare. Peste 40 de tulburări neuromusculare există cu aproape 100 de variante.

Ca urmare, persoanele cu simptome multiple care pot fi explicate printr-o tulburare complexă, cum ar fi DM1 sau DM2, vor fi în general direcționate de medicul lor de asistență primară la un neurolog pentru diagnostic. În funcție de prezentarea simptomelor, oamenii pot fi direcționați către un număr de specialiști medicali, inclusiv cardiologi , oftalmologi , endocrinologi și reumatologi . În plus, prezentarea clinică este ascunsă de gradul de severitate sau de prezența fenotipurilor neobișnuite .

Deși în prezent nu există nici un remediu pentru DM, iar tratamentul este în prezent bazat pe simptome, este încă necesar un diagnostic precis pentru a anticipa mai multe alte probleme care se pot dezvolta în timp (de exemplu, cataracta). Un diagnostic precis este important pentru a ajuta la monitorizarea medicală adecvată și gestionarea simptomelor. În plus, consilierea genetică ar trebui pusă la dispoziția tuturor oamenilor din cauza riscului ridicat de transmitere. Riscurile anestezice potențial grave sunt importante de remarcat, astfel încât prezența acestei tulburări ar trebui adusă la cunoștința tuturor furnizorilor de servicii medicale.

Clasificare

Există două tipuri principale de distrofie miotonică. Tipul 1 (DM1), cunoscut și sub numele de boala Steinert, are o formă congenitală severă și o formă mai ușoară cu debut în copilărie, precum și o formă cu debut la adult. Această boală se întâlnește cel mai adesea în mușchii feței, levator palpebrae superioris, temporalis, sternocleidomastoizi, mușchii distali ai antebrațului, mușchii intrinseci ai mâinilor și dorsiflexorii gleznei. Tipul 2 (DM2), cunoscut și sub numele de miopatie miotonică proximală (PROMM), este mai rar și se manifestă în general cu semne și simptome mai ușoare decât DM1.

Au fost descrise alte forme de distrofie miotonică care nu sunt asociate cu mutații genetice DM1 sau DM2. Un caz care a fost propus ca candidat pentru eticheta "DM3", a fost ulterior caracterizat ca o formă neobișnuită de miopatie corporală de incluziune asociată cu boala Paget și demență frontotemporală .

Testarea genetică

Testele genetice, inclusiv testele prenatale , sunt disponibile pentru ambele forme confirmate. Testarea moleculară este considerată standardul de aur al diagnosticului.

Testarea prenatală

Testarea la sarcină pentru a determina dacă un copil nenăscut este afectat este posibilă dacă testarea genetică într-o familie a identificat o mutație DMPK. Acest lucru se poate face la 10-12 săptămâni de gestație printr-o procedură numită eșantionare a villusului corionic (CVS) care implică îndepărtarea unei mici bucăți de placentă și analiza ADN-ului din celulele sale. Se poate face și prin amniocenteză după 14 săptămâni de gestație prin îndepărtarea unei cantități mici de lichid amniotic care înconjoară copilul și prin analiza celulelor din fluid. Fiecare dintre aceste proceduri prezintă un risc mic de avort spontan asociat și cei care sunt interesați să afle mai multe ar trebui să se adreseze medicului sau consilierului genetic. Există, de asemenea, o altă procedură numită diagnostic preimplantare care permite unui cuplu să aibă un copil care nu este afectat de starea genetică din familia lor. Această procedură este experimentală și nu este disponibilă pe scară largă. Cei interesați să afle mai multe despre această procedură ar trebui să se adreseze medicului sau consilierului genetic.

Testarea predictivă

Este posibil să testați pe cineva care prezintă riscul de a dezvolta DM1 înainte de a prezenta simptome pentru a vedea dacă au moștenit o repetare trinucleotidică extinsă. Aceasta se numește testare predictivă. Testarea predictivă nu poate determina vârsta de debut în care cineva va începe să aibă simptome sau evoluția bolii. Dacă copilul nu prezintă simptome, testarea nu este posibilă, cu excepția minorilor emancipați ca politică.

Testarea auxiliară

Testarea electrodiagnostică (EMG și NCS) poate detecta semnele electrice ale miotoniei înainte ca miotonia să devină vizibilă pentru persoana afectată.

Biopsia musculară poate dezvălui leziuni ale mușchilor, dar constatările sunt, în general, nespecifice și nu ajută foarte mult la diagnostic.

Management

În prezent nu există niciun tratament sau tratament specific pentru distrofia miotonică. Managementul se concentrează pe complicațiile bolii, în special pe cele legate de plămâni și inimă, care pun viața în pericol. Complicațiile legate de sistemul cardiopulmonar reprezintă 70% din decesele cauzate de DM1. Funcția pulmonară compromisă poate, la rândul său, să contribuie la complicații care pun viața în pericol în timpul anesteziei și sarcinii.

Complicațiile pulmonare sunt principala cauză de deces în DM1, justificând monitorizarea funcției pulmonare cu teste ale funcției pulmonare la fiecare 6 luni. Apneea centrală a somnului sau apneea obstructivă a somnului poate provoca somnolență excesivă în timpul zilei, iar aceste persoane ar trebui să fie supuse unui studiu de somn. Ventilația neinvazivă poate fi oferită dacă există o anomalie. În caz contrar, există dovezi ale utilizării modafinilului ca stimulent al sistemului nervos central, deși o analiză Cochrane a descris dovezile până acum ca neconcludente.

Complicațiile cardiace sunt a doua cauză principală de deces în DM1 și, de obicei, nu există simptome înaintea evenimentelor adverse. Toate persoanele afectate sunt sfătuiți să aibă un ECG anual sau bienal . Poate fi necesară inserția stimulatorului cardiac pentru persoanele cu anomalii ale conducerii cardiace. Îmbunătățirea calității vieții care poate fi măsurată folosind chestionare specifice este, de asemenea, un obiectiv principal al asistenței medicale.

Activitate fizica

Există o lipsă de dovezi de înaltă calitate pentru a determina eficacitatea și siguranța activităților fizice pentru persoanele care suferă de distrofie miotonică. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă forța combinată și antrenamentul aerob la intensitate moderată sunt sigure pentru persoanele cu boli neuromusculare, totuși combinația de exerciții aerobice și de forță poate crește forța musculară. Exercițiile aerobice cu bicicleta staționară cu ergometru pot fi sigure și eficiente în îmbunătățirea condiției fizice la persoanele cu DM1. Insuficiențele cardiovasculare și sensibilitățile miotonice la exerciții și la temperatură necesită o monitorizare atentă a oamenilor și educarea oamenilor în auto-monitorizare în timpul efortului prin intermediul scalei Borg , a monitoarelor de ritm cardiac și a altor măsurători ale efortului fizic.

Ortotice

Slăbiciune musculară a dorsiflexorii ( dorsiflexion ) împiedică posibilitatea de a șterge podeaua în timpul fazei de leagăn de mers și oamenii pot adopta un steppage mers model sau glezna febră orteze poate fi indicată. Factori precum funcția mâinii, integritatea pielii și confortul trebuie evaluați înainte de prescripție medicală. Aparatele dentare pot fi, de asemenea, prescrise pentru slăbiciunea musculară a gâtului.

Ajutoare pentru mobilitate și echipamente adaptive

Slăbiciunea membrelor superioare și inferioare, deficiențele vizuale și miotonia pot duce la necesitatea de ajutoare pentru mobilitate și echipamente adaptive funcționale, cum ar fi cârligele pentru nasturi și bureții manipulați pentru o funcție optimă a mâinii. Dacă sunt necesare dispozitive de asistență și adaptări la domiciliu, kinetoterapeuții se pot adresa terapeuților ocupaționali pentru evaluare ulterioară.

Prognoză

Speranța de viață la debutul non-congenital cu debut tardiv sau la adultul DM1 este la începutul anilor 50, complicațiile pulmonare fiind principala cauză de deces, urmată de complicațiile cardiace. Speranța de viață DM2 nu a fost încă studiată.

Epidemiologie

Prevalența de DM1 variază de 5-20 la 100.000 (1: 20.000 - 1: 5000). Până la 48 la 100.000 (1: 2100) de indivizi au dat rezultate pozitive pentru mutația DM1 în New York, deși nu toți acești indivizi ar fi devenit simptomatici. Din nou în New York, premutațiile pentru DM1 au fost găsite în 191 la 100.000 (1: 525). Prevalența DM2 nu este cunoscută, dar studiile genetice estimează că aceasta poate ajunge la 1: 1830. DM afectează bărbații și femeile aproximativ în mod egal. Aproximativ 30.000 de persoane din Statele Unite sunt afectate. În majoritatea populațiilor, DM1 pare a fi mai frecvent decât DM2. Cu toate acestea, studii recente sugerează că tipul 2 poate fi la fel de comun ca tipul 1 în rândul persoanelor din Germania și Finlanda.

DM1 este cea mai comună formă de distrofie musculară miotonică diagnosticată la copii, cu o prevalență cuprinsă între 1 la 100.000 în Japonia și 3-15 la 100.000 în Europa. Prevalența poate fi de până la 1 din 500 în regiuni precum Quebec, posibil datorită efectului fondator . Se crede că incidența distrofiei miotone congenitale este de aproximativ 1: 20.000.

Istorie

Distrofia miotonică a fost descrisă pentru prima dată de un medic german, Hans Gustav Wilhelm Steinert , care a publicat pentru prima dată o serie de 6 cazuri de afecțiune în 1909. Au fost publicate anterior rapoarte izolate de cazuri de miotonie, inclusiv rapoarte ale lui Frederick Eustace Batten și Hans Curschmann și distrofia miotonică de tip 1 este, prin urmare, uneori cunoscută sub numele de sindrom Curschmann-Batten-Steinert. Cauza principală a distrofiei miotonice de tip 1 a fost determinată în 1992.

Direcții de cercetare

Despicare Altered a canalului de clorură de mușchi specific 1 (CiC-1) a fost demonstrat de a provoca miotonica fenotipul de DM1 și este reversibil în modele de șoarece folosind Morpholino antisens pentru a modifica despicare de CiC-1 mARN .

Unele studii mici au sugerat că imipramina , clomipramina și taurina pot fi utile în tratamentul miotoniei. Cu toate acestea, din cauza dovezilor slabe și a efectelor secundare potențiale, cum ar fi aritmiile cardiace, aceste tratamente sunt rareori utilizate. Un studiu recent din decembrie 2015 a arătat că un antibiotic comun aprobat de FDA, eritromicina, a redus miotonia la șoareci. Studiile la om sunt planificate pentru eritromicină. Eritromicina a fost utilizată cu succes la pacienții cu probleme gastrice.

Referințe

linkuri externe

• Distrofia miotonică la Curlie