receptor-receptorul opioidului - κ-opioid receptor

OPRK1
4DJH bilayer.png
Structuri disponibile
PDB Căutare Ortholog : PDBe RCSB
Identificatori
Aliasuri OPRK1 , K-OR-1, KOR, KOR-1, OPRK, receptor opioid kappa 1, KOR1, KOP
ID-uri externe OMIM : 165196 MGI : 97439 HomoloGene : 20253 GeneCards : OPRK1
Orthologs
Specii Uman Șoarece
Entrez

4986

18387
Ensemble

ENSG00000082556

ENSMUSG00000025905
UniProt

P41145

P33534
RefSeq (ARNm)

NM_001282904
NM_000912
NM_001318497

NM_001204371
NM_011011
NM_001318735
RefSeq (proteină)

NP_000903
NP_001269833
NP_001305426

NP_001191300
NP_001305664
NP_035141
Locație (UCSC) Chr 8: 53,23 - 53,25 Mb Chr 1: 5,59 - 5,61 Mb
Căutare PubMed
Wikidata
Vizualizare / Editare umană Vizualizați / Editați mouse-ul

Receptor-κ opioid sau kappa receptor opioid , prescurtat KOR sau KOP , este un receptor cuplat cu proteina G , care la om este codificată de Oprk1 genei . KOR este cuplat la proteina G G i / G 0 și este unul dintre cele patru înrudite receptori care se leaga de opioide -ca compusi din creier si sunt responsabile pentru medierea efectelor acestor compuși. Aceste efecte includ modificarea nocicepției , conștiinței , controlului motor și stării de spirit . Dereglarea acestui sistem de receptori a fost implicată în dependența de alcool și droguri.

KOR este un tip de receptor opioid care leagă peptida opioidă dinorfină ca ligand endogen primar (substrat care apare în mod natural în organism). Pe lângă dinorfină, o varietate de alcaloizi naturali , terpeni și liganzi sintetici se leagă de receptor. KOR poate oferi un mecanism natural de control al dependenței și, prin urmare, medicamentele care vizează acest receptor pot avea potențial terapeutic în tratamentul dependenței.

Există dovezi că distribuția și / sau funcția acestui receptor pot diferi între sexe.

Distribuție

KOR-urile sunt larg distribuite în creier , măduva spinării ( substantia gelatinosa ) și în țesuturile periferice. Niveluri ridicate ale receptorului au fost detectate în cortexul prefrontal , gri periaqueductal , nuclei de rafe ( dorsală ), zona tegmentală ventrală , substanța neagră , striatul dorsal ( putamen , caudat ), striatul ventral ( nucleul accumbens , tuberculul olfactiv ), amigdala , patul nucleul stria terminalis , claustrul , hipocampul , hipotalamusul , nucleii talamici ai liniei medii , locus coeruleus , nucleul trigemenului spinal , nucleul parabrahial și nucleul solitar .

Subtipuri

Pe baza studiilor de legare a receptorilor, au fost caracterizate trei variante ale KOR desemnate κ 1 , κ 2 și κ 3 . Cu toate acestea, a fost identificată doar o singură clonă ADNc , prin urmare aceste subtipuri de receptori apar probabil din interacțiunea unei proteine ​​KOR cu alte proteine ​​asociate membranei.

Toți receptorii opioizi există ca dimeri obligați. Implicațiile pe care le poate avea acestea nu sunt pe deplin cunoscute.

Funcţie

Durere

Similar cu agoniștii receptorilor de μ-opioizi (MOR), agoniștii KOR sunt puternic analgezici și au fost utilizați clinic în tratamentul durerii . Cu toate acestea, agoniștii KOR produc, de asemenea , efecte secundare, cum ar fi disforia , halucinațiile și disocierea , ceea ce le-a limitat utilitatea clinică. Exemple de agoniști KOR care au fost folosiți medical ca analgezice includ butorfanol , nalbufină , levorfanol , levalorfan , pentazocină , fenazocină și eptazocină . Difelikefalin (CR845, FE-202845) și CR665 (FE-200665, JNJ-38488502) sunt agoniști KOR restricționați periferic, lipsiți de efectele secundare ale SNC ale agoniștilor KOR activi la nivel central și sunt în prezent sub investigație clinică ca analgezice.

Constiinta

Agoniștii KOR activi central au efecte halucinogene sau disociative , după cum este exemplificat de salvinorina A (constituentul activ din Salvia divinorum ). Aceste efecte sunt în general nedorite în medicamente. Se crede că efectele halucinogene și disforice ale opioidelor precum butorfanolul , nalbufina și pentazocina servesc la limitarea potențialului lor de abuz. În cazul salvinorinei A, un agonist KOR neoclerodan diterpenic nou structural , aceste efecte halucinogene sunt căutate de utilizatorii recreativi, în ciuda disforiei experimentate de unii utilizatori. Un alt agonist KOR cu efecte comparabile este ibogaina , care are o posibilă aplicare medicală în tratamentul dependenței. În timp ce acești agoniști KOR posedă efecte halucinogene și disociative, aceștia sunt diferiți mecanic și calitativ de cei ai halucinogenilor psihedelici agoniști 5HT2AR, cum ar fi dietilamida acidului lisergic (LSD) sau psilocibina și cei ai antagonistilor NMDAR disociativi / anestezici ketamină și fenciclină .

Claustru este regiunea creierului în care KOR este exprimat mai dens. S-a propus că această zonă, pe baza structurii și conectivității sale, are „un rol în coordonarea unui set de funcții ale creierului diverse”, iar claustrul a fost elucidat ca jucând un rol crucial în conștiință . Ca exemple, leziunile claustrului la om sunt asociate cu întreruperea conștiinței și a cunoașterii și s-a constatat că stimularea electrică a zonei dintre insulă și claustrum produce o pierdere imediată a conștiinței la om, împreună cu recuperarea conștiinței la încetarea stimularea. Pe baza cunoștințelor precedente, s-a propus că inhibarea claustrului (precum și, „în plus, straturile profunde ale cortexului, în principal în zonele prefrontale”) prin activarea KOR în aceste zone este responsabilă în primul rând de efectele halucinogene profunde care modifică conștiința / disociative ale salvinorinei A și ale altor agoniști KOR. În plus, s-a afirmat că „efectele subiective ale S. divinorum indică faptul că salvia perturbă anumite fațete ale conștiinței mult mai mult decât halucinogenul serotoninergic [LSD]” și s-a postulat că inhibarea unei zone cerebrale care este aparent la fel de implicat fundamental în conștiință și funcția cognitivă superioară, pe cât claustrul poate explica acest lucru. Cu toate acestea, aceste concluzii sunt doar provizorii, deoarece "[KOR] nu sunt exclusive claustrului; există, de asemenea, o densitate destul de mare de receptori localizați în cortexul prefrontal, hipocamp, nucleul accumbens și putamen" și "întreruperi la alte regiuni ale creierului ar putea explica, de asemenea, efectele modificării conștiinței [ale salvinorinei A] ".

În completarea celor de mai sus, conform lui Addy și colab .:

Teoriile sugerează că claustrul poate acționa pentru a lega și a integra informațiile multisenzoriale sau pentru a codifica stimulii senzoriali ca fiind evidențiți sau nesalienți (Mathur, 2014). O teorie sugerează că claustrul armonizează și coordonează activitatea în diferite părți ale cortexului, ducând la natura integrată fără probleme a experienței conștiente subiective (Crick și Koch, 2005; Stiefel și colab., 2014). Perturbarea activității claustrale poate duce la experiențe conștiente de informații senzoriale dezintegrate sau legate neobișnuit, inclusiv inclusiv sinestezie . Astfel de teorii sunt parțial coroborate de faptul că [salvia divinorum], care funcționează aproape exclusiv pe sistemul KOR, poate determina decuplarea conștiinței de intrarea senzorială externă, ducând la experimentarea altor medii și locații, percepând alte „ființe” în afară de cele de fapt în cameră și uitând de sine și de corpul său în experiență.

Stare de spirit, stres și dependență

A se vedea, de asemenea: receptor-receptorul opioidului § Rolul în tratamentul dependenței de droguri

Implicarea KOR în stres , precum și în consecințele stresului cronic, cum ar fi depresia , anxietatea , anhedonia și comportamentul crescut de căutare a drogurilor , a fost clarificată. Agoniștii KOR sunt în special disforici și aversivi la doze suficiente. Antagoniștii KOR buprenorfină , ca ALKS-5461 (o formulare combinată cu samidorfan ) și CERC-501 (LY-2456302) sunt în prezent în dezvoltare clinică pentru tratamentul tulburărilor depresive majore și tulburărilor de consum de substanțe . JDTic și PF-4455242 au fost, de asemenea, în curs de anchetă, dar dezvoltarea a fost oprită în ambele cazuri din cauza problemelor de toxicitate .

Comportamentele depresive după abstinența prelungită a morfinei par a fi mediate de reglarea ascendentă a sistemului KOR / dinorfină în nucleul accumbens , deoarece aplicarea locală a unui antagonist KOR a împiedicat comportamentele. Ca atare, antagoniștii KOR ar putea fi utili pentru tratamentul simptomelor depresive asociate cu retragerea opioidelor .

Într-un mic studiu clinic , sa constatat că pentazocina , un agonist KOR, reduce rapid și substanțial simptomele maniei la pacienții cu tulburare bipolară . S-a postulat că eficacitatea observată se datorează ameliorării mediată de activarea KOR a semnalizării dopaminergice excesive în căile de recompensă .

Alții

Sunt cunoscute o varietate de alte efecte ale activării KOR:

  • Activarea KOR pare să antagonizeze multe dintre efectele MOR, inclusiv analgezia , toleranța , euforia și reglarea memoriei . Nalorfina și nalmefenul sunt antagoniști duali MOR și agoniști KOR care au fost utilizați clinic ca antidoturi pentru supradozajul cu opioide , deși rolul și semnificația specifică a activării KOR în această indicație, dacă există, sunt incerte. În orice caz, totuși, agoniștii KOR nu afectează în special antrenamentul respirator și, prin urmare, nu inversează depresia respiratorie indusă de activarea MOR .
  • Agoniștii KOR suprimă mâncărimea , iar agonistul selectiv KOR nalfurafină este utilizat clinic ca antiprurigian (medicament anti-mâncărime).
  • Eluxadolina este un agonist KOR restricționat periferic, precum și un agonist MOR și un antagonist DOR, care a fost aprobat pentru tratamentul sindromului intestinului iritabil predominant al diareei . Asimadolina și fedotozina sunt agoniști KOR selectivi și restricționați în mod similar periferic, care au fost, de asemenea, investigați pentru tratamentul sindromului intestinului iritabil și au demonstrat cel puțin o anumită eficacitate pentru această indicație, dar în cele din urmă nu au fost niciodată comercializate.
  • Agoniștii KOR sunt cunoscuți pentru efectele lor diuretice caracteristice , datorită reglării negative a vasopresinei , cunoscut și sub numele de hormon antidiuretic (ADH).
  • Agonismul KOR este neuroprotector împotriva hipoxiei / ischemiei .
  • Agonistul KOR selectiv U-50488 a protejat șobolanii împotriva crizelor supramaximale de electroșoc , indicând faptul că agonismul KOR poate avea efecte anticonvulsivante .

Transducția semnalului

Activarea KOR de agoniști este cuplat la proteina G G i / G 0 , care crește ulterior fosfodiesterazei activitate. Fosfodiesterazele descompun AMPc , producând un efect inhibitor la neuroni. KOR-urile se cuplează, de asemenea, la potasiu rectificator interior și la canalele ionice de calciu de tip N. Studii recente au demonstrat, de asemenea, că stimularea KOR indusă de agonist, ca și alți receptori cuplați cu proteina G , poate duce la activarea protein kinazelor activate cu mitogen (MAPK). Acestea includ kinaza extracelulară-semnal reglementate , p38 activate de mitogeni protein kinaze și cjun N-terminal kinazelor .

Liganzi

22-Tiocianatosalvinorina A (RB-64) este un agonist al receptorului κ-opioid funcțional selectiv .

Agoniști

Alcaloidul sintetic ketazocină și terpenoidul produs natural salvinorina A sunt agoniști KOR puternici și selectivi . KOR mediază, de asemenea, disforia și halucinațiile observate cu opioide precum pentazocina .

Benzomorfani
Morfini
Aril acetamide
Peptide (endo- / exogene)
Terpenoide
Altele / nesortate

Nalfurafina (Remitch), care a fost introdusă în 2009, este primul agonist KOR selectiv care a intrat în uz clinic.

Antagoniști

Agoniști naturali

Mentha spp.

Articol principal: mentol

Găsit în numeroase specii de mentă, (inclusiv mentă , mentă și mentă de apă ), compusul mentol natural este un agonist KOR slab datorită efectelor sale antinociceptive sau de blocare a durerii la șobolani. În plus, mentele pot desensibiliza o regiune prin activarea receptorilor TRPM8 (receptorul „rece” / mentol).

Salvia divinorum

Articol principal: Salvia divinorum

Compusul cheie din Salvia divinorum , salvinorina A , este cunoscut ca un agonist KOR puternic, cu acțiune scurtă.

Ibogaina

Articol principal: ibogaina

Utilizată pentru tratamentul dependenței în țări limitate, ibogaina a devenit o icoană a gestionării dependenței în anumite cercuri subterane. În ciuda lipsei sale de proprietăți de dependență, ibogaina este listată ca un compus din anexa I în SUA, deoarece este o substanță psihoactivă , prin urmare este considerat ilegal să dețină în orice circumstanțe. Ibogaina este, de asemenea, un agonist KOR și această proprietate poate contribui la eficacitatea anti-dependență a medicamentului.

Rolul în tratamentul dependenței de droguri

Agoniștii KOR au fost investigați pentru potențialul lor terapeutic în tratamentul dependenței și dovezile indică că dinorfina , agonistul endogen KOR, este mecanismul natural de control al dependenței al organismului. Stresul / abuzul din copilărie este un predictor bine cunoscut al abuzului de droguri și se reflectă în modificările sistemelor MOR și KOR. În modelele experimentale de „dependență”, KOR s-a dovedit, de asemenea, că influențează recăderea indusă de stres la comportamentul de căutare a drogurilor. Pentru individul dependent de droguri, riscul de recidivă este un obstacol major pentru a deveni lipsit de droguri. Rapoarte recente au demonstrat că KOR-urile sunt necesare pentru restabilirea indusă de stres a căutării de cocaină.

O zonă a creierului cea mai puternic asociată cu dependența este nucleul accumbens (NAcc) și striatul, în timp ce alte structuri care se proiectează către și de la NAcc joacă, de asemenea, un rol critic. Desi apar multe alte schimbări, dependență este adesea caracterizată prin reducerea dopaminei D 2 receptorii din NACC. În plus față de legarea scăzută a NAcc D 2 , cocaina este, de asemenea, cunoscută pentru a produce o varietate de modificări ale creierului primatelor, cum ar fi creșterea mARN-ului prodinorfinei în putamenul caudat (striatum) și scăderea acestuia în hipotalamus, în timp ce administrarea unui agonist KOR a produs un efect opus determinând o creștere a receptorilor D 2 în NAcc.

În plus, în timp ce victimele supradozajului de cocaină au arătat o creștere mare a KOR (dublat) în NAcc, administrarea agonistă KOR este dovedită a fi eficientă în scăderea căutării și autoadministrării cocainei. Mai mult, în timp ce abuzul de cocaină este asociat cu un răspuns scăzut al prolactinei, activarea KOR determină eliberarea prolactinei , un hormon cunoscut pentru rolul său important în învățare, plasticitatea neuronală și mielinizare.

De asemenea, s-a raportat că sistemul KOR este esențial pentru căutarea de droguri indusă de stres. La modelele animale, stresul s-a demonstrat că potențează comportamentul de recompensare a cocainei într-o manieră dependentă de opiacee kappa. Aceste efecte sunt probabil cauzate de pofta de droguri indusă de stres, care necesită activarea sistemului KOR. Deși aparent paradoxal, este bine cunoscut faptul că administrarea de medicamente are ca rezultat o schimbare de la homeostazie la alostazie . S-a sugerat că disforia indusă de retragere sau disforia indusă de stres pot acționa ca o forță motrice prin care individul caută ameliorare prin consumul de droguri. Proprietățile satisfăcătoare ale medicamentului sunt modificate și este clar că activarea KOR după stres modulează valența medicamentului pentru a crește proprietățile sale satisfăcătoare și a provoca potențarea comportamentului de recompensare sau reintegrarea în căutarea de droguri. Activarea KOR-urilor indusă de stres se datorează probabil mecanismelor multiple de semnalizare. Efectele agonismului KOR asupra sistemelor de dopamină sunt bine documentate, iar lucrările recente implică, de asemenea, cascada proteinei kinazei activate de mitogen și pCREB în comportamentele dependente de KOR.

În timp ce drogurile predominante de abuz examinate au fost cocaina (44%), etanolul (35%) și opioidele (24%). Deoarece acestea sunt clase diferite de droguri de abuz care lucrează prin receptori diferiți (crescând dopamina direct și respectiv, respectiv), deși în aceleași sisteme produc răspunsuri funcțional diferite. Conceptual, atunci activarea farmacologică a KOR poate avea efecte marcate în oricare dintre tulburările psihiatrice (depresie, tulburare bipolară, anxietate etc.), precum și în diverse tulburări neurologice (de exemplu, boala Parkinson și boala Huntington). Nu numai că diferențele genetice în expresia receptorului dinorfinei sunt un marker pentru dependența de alcool, dar o singură doză de antagonist KOR a crescut semnificativ consumul de alcool la animalele de laborator. Există numeroase studii care reflectă o reducere a autoadministrării alcoolului, iar dependența de heroină s-a dovedit a fi tratată eficient cu agonismul KOR prin reducerea efectelor recompensante imediate și prin provocarea efectului curativ al reglării în sus (producție crescută) a MOR care au fost reglementate în timpul abuzului de opioide.

Proprietățile anti-recompensare ale agoniștilor KOR sunt mediate atât prin efecte pe termen lung, cât și pe termen scurt. Efectul imediat al agonismului KOR duce la reducerea eliberării de dopamină în NAcc în timpul autoadministrării de cocaină și pe termen lung reglează în sus receptorii care au fost descreși în timpul abuzului de substanțe, cum ar fi receptorul MOR și receptorul D 2 . Acești receptori modula eliberarea altor substanțe neurochimice , cum ar fi serotonina și în cazul agoniștilor MOR și acetilcolină în cazul D 2 . Aceste schimbări pot explica remisiunea fizică și psihologică a patologiei dependenței. Efectele mai lungi ale agonismului KOR (30 de minute sau mai mult) au fost legate de potențarea indusă de stres KOR-dependență și reintegrarea căutării de droguri. Se presupune că aceste comportamente sunt mediate de modularea dependentă de KOR a dopaminei , serotoninei sau norepinefrinei și / sau prin activarea căilor de transducție a semnalului din aval.

De remarcat semnificativ, în timp ce activarea KOR blochează multe dintre răspunsurile comportamentale și neurochimice provocate de drogurile de abuz, așa cum sa menționat mai sus. Aceste rezultate indică faptul că stările afective negative induse de KOR contracarează efectele satisfăcătoare ale drogurilor de abuz. Implicând sistemul KOR / dinorfină ca un sistem anti-recompensă, susținut de rolul semnalizării KOR și al stresului, mediază atât potențarea indusă de stres a recompensei de droguri, cât și restabilirea comportamentului de căutare indusă de stres. La rândul său, aceasta abordează ceea ce se credea paradoxal mai sus. Adică, mai degrabă, semnalizarea KOR este activată / reglată în sus de stres, droguri de abuz și administrare agonistă - rezultând o stare afectivă negativă. Deoarece o astfel de dependență de droguri este menținută prin evitarea stărilor afective negative manifestate în stres, pofta și retragerea drogurilor. În concordanță cu stările afective negative induse de KOR și cu rolul în dependența de droguri, antagoniștii KOR sunt eficienți la blocarea efectelor negative induse de retragerea medicamentului și la scăderea consumului crescut de medicamente în studiile preclinice care implică acces extins la medicamente. Din punct de vedere clinic, s-au înregistrat puține progrese în evaluarea efectelor antagoniștilor KOR din cauza efectelor adverse și a profilurilor farmacologice nedorite pentru testarea clinică (adică timpul de înjumătățire lung, biodisponibilitatea slabă). Mai recent, un antagonist KOR selectiv, cu afinitate ridicată LY2456302 a fost bine tolerat la pacienții cu CUD. Arătând fezabilitatea, un studiu ulterior cu dovadă a mecanismului a evaluat potențialul JNJ-67953964 (anterior LY2456302) pentru tratarea anhedoniei într-un studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu anedonie și cu tulburări de dispoziție sau anxietate. Antagonistul KOR a crescut semnificativ activarea striatului ventral fMRI în timpul anticipării recompensei, în timp ce este însoțit de efecte terapeutice asupra măsurilor clinice ale anedoniei, întărește în continuare promisiunea antagonismului KOR și evaluarea continuă a impactului clinic. În plus, un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) la pacienții cu tulburare de consum de cocaină (CUD) care utilizează un radioligand selectiv KOR [ 11 C] GR103545 a arătat că persoanele CUD cu disponibilitate mai mare de KOR erau mai predispuse la recăderea indusă de stres. O scanare PET ulterioară după o binge de cocaină de trei zile a arătat o scădere a disponibilității KOR, interpretată ca dinorfină endogenă crescută care concurează cu radioligandul la locurile de legare KOR. Luate împreună aceste descoperiri sunt în sprijinul stării de afectare negativă și implică în continuare sistemul KOR / dinorfină relevant clinic și terapeutic la om cu CUD. Luate împreună, în dependența de droguri, sistemul KOR / dinorfină este implicat ca un mecanism homeostatic pentru a contracara efectele acute ale drogurilor de abuz. Consumul de droguri cronice și stresul reglează sistemul la rândul său, ducând la o stare neregulată care induce stări afective negative și reactivitate la stres.

Interacțiuni

S-a demonstrat că KOR interacționează cu regulatorul 1 antiportor 3 sodiu-hidrogen , ubiquitina C , receptorul 5-HT1A și RGS12 .

Vezi si

Referințe

linkuri externe