Linezolid - Linezolid

Linezolid

Date clinice
Pronunție	/ L ɪ n ɛ z əl ɪ d , - n eɪ z - /
Denumiri comerciale	Zyvox, Zyvoxid, altele
AHFS / Drugs.com	Monografie
MedlinePlus	a602004
Date despre licență
Categoria sarcinii
Căi de administrare	Infuzie intravenoasă , pe cale orală
Clasa de droguri	Antibiotic oxazolidinonă
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	~ 100% (oral)
Legarea proteinelor	Scăzut (31%)
Metabolism	ficat (50-70%, CYP neimplicat)
Timp de înjumătățire prin eliminare	3–7 ore; timp de înjumătățire mai lung în LCR decât plasma
Excreţie	non-rinichi, rinichi și fecale
Identificatori
Numele IUPAC ( S ) - N - ({3- [3-fluor-4- (morfolin-4-il) fenil] -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il} metil) acetamidă
Numar CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
Ligand PDB
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.121.520
Date chimice și fizice
Formulă	C 16 H 20 F N 3 O 4
Masă molară	337,351  g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
ZÂMBETE O = C1O [C @@ H] (CNC (= O) C) CN1c3cc (F) c (N2CCOCC2) cc3
InChI InChI = 1S / C16H20FN3O4 / c1-11 (21) 18-9-13-10-20 (16 (22) 24-13) 12-2-3-15 (14 (17) 8-12) 19-4- 6-23-7-5-19 / h2-3,8,13H, 4-7,9-10H2,1H3, (H, 18,21) / t13- / m0 / s1 Y Cheie: TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N Y
(verifica)

Linezolidul este un antibiotic utilizat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii Gram-pozitive care sunt rezistente la alte antibiotice. Linezolidul este activ împotriva majorității bacteriilor gram-pozitive care cauzează boli, inclusiv streptococi , enterococi rezistenți la vancomicină (VRE) și Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA). Principalele utilizări sunt infecțiile pielii și pneumonia, deși pot fi utilizate pentru o varietate de alte infecții, inclusiv tuberculoza rezistentă la medicamente . Se utilizează fie prin injectare într-o venă, fie pe cale orală.

Când este administrat pentru perioade scurte, linezolidul este un antibiotic relativ sigur. Poate fi utilizat la persoanele de toate vârstele și la persoanele cu afecțiuni hepatice sau funcție renală slabă . Reacțiile adverse frecvente cu utilizarea pe termen scurt includ dureri de cap , diaree , erupții cutanate și greață . Efectele secundare grave pot include sindromul serotoninei , supresia măduvei osoase și nivelurile ridicate de lactat din sânge , în special atunci când sunt utilizate mai mult de două săptămâni. Dacă este utilizat pentru perioade mai lungi, poate provoca leziuni ale nervilor , inclusiv leziuni ale nervului optic , care pot fi ireversibile.

Ca inhibitor al sintezei proteinelor , linezolidul acționează prin suprimarea producției de proteine ​​bacteriene . Acest lucru fie oprește creșterea, fie duce la moartea bacteriană . Deși mulți antibiotici funcționează în acest fel, mecanismul exact de acțiune al linezolidului pare a fi unic prin faptul că blochează inițierea producției de proteine, mai degrabă decât una dintre etapele ulterioare. Începând cu 2014, rezistența bacteriană la linezolid a rămas scăzută. Linezolid este un membru al clasei de medicamente oxazolidinonă .

Linezolidul a fost descoperit la mijlocul anilor 1990 și a fost aprobat pentru utilizare comercială în 2000. Se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății . Organizația Mondială a Sănătății clasifică linezolidul ca fiind extrem de important pentru medicina umană. Linezolidul este disponibil ca medicament generic .

Utilizări medicale

Principala utilizare a linezolidului este tratamentul infecțiilor severe cauzate de bacterii aerobe Gram-pozitive care sunt rezistente la alte antibiotice; nu trebuie utilizat împotriva bacteriilor sensibile la medicamente cu un spectru de activitate mai restrâns, cum ar fi penicilinele și cefalosporinele . Atât în ​​presa populară, cât și în literatura științifică, linezolidul a fost numit „antibiotic de rezervă” - unul care ar trebui utilizat cu ușurință, astfel încât să rămână eficient ca medicament de ultimă instanță împotriva infecțiilor potențial intratabile.

În Statele Unite, indicațiile de utilizare a linezolidului aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) sunt tratamentul de vancomicină-rezistente Enterococcus faecium infecții , cu sau fără invazia bacteriană din fluxul sanguin ; pneumonie nosocomială (dobândită în spital) și pneumonie dobândită în comunitate cauzată de S. aureus sau S. pneumoniae ; infecții complicate ale pielii și ale structurii pielii (cSSSI) cauzate de bacterii sensibile, inclusiv infecția piciorului diabetic , cu excepția cazului în care este complicată de osteomielită (infecția osoasă și a măduvei osoase); și infecții necomplicate ale pielii și țesuturilor moi cauzate de S. pyogenes sau S. aureus . Producătorul recomandă împotriva utilizării linezolidului pentru pneumonie dobândită în comunitate sau infecții cutanate și ale țesuturilor moi necomplicate cauzate de SARM. În Regatul Unit, pneumonia și cSSSIs sunt singurele indicații menționate în eticheta produsului.

Linezolidul pare a fi la fel de sigur și eficient pentru utilizare la copii și nou-născuți ca și la adulți.

Infecții ale pielii și ale țesuturilor moi

O mare meta-analiză a studiilor controlate randomizate a constatat că linezolidul este mai eficient decât antibioticele glicopeptidice (cum ar fi vancomicina și teicoplanina ) și antibioticele beta-lactamice în tratamentul infecțiilor cutanate și ale țesuturilor moi (SSTI) cauzate de bacteriile Gram-pozitive și studii mai mici par să confirme superioritatea sa față de teicoplanină în tratamentul tuturor infecțiilor gram-pozitive grave.

În tratamentul infecțiilor piciorului diabetic, linezolidul pare a fi mai ieftin și mai eficient decât vancomicina. Într-un studiu deschis din 2004 , a fost la fel de eficient ca ampicilina / sulbactamul și amoxicilina / acidul clavulanic , și mult superior la pacienții cu ulcere de la picioare și fără osteomielită , dar cu rate semnificativ mai mari de efecte adverse. O meta-analiză din 2008 a 18 studii randomizate controlate, însă, a constatat că tratamentul cu linezolid a eșuat la fel de des ca și alte antibiotice, indiferent dacă pacienții au avut osteomielită.

Unii autori au recomandat ca combinațiile de medicamente mai ieftine sau mai eficiente din punct de vedere al costurilor (cum ar fi co-trimoxazolul cu rifampicină sau clindamicină ) să fie încercate înainte de linezolid în tratamentul SSTI atunci când susceptibilitatea organismului cauzator o permite.

Pneumonie

Nu apare nicio diferență semnificativă în ratele de succes ale tratamentului între linezolid, glicopeptide sau antibiotice beta-lactamice adecvate în tratamentul pneumoniei. Liniile directoare clinice pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate elaborate de Societatea Americană Toracică și Societatea de Boli Infecțioase din America recomandă ca linezolidul să fie rezervat cazurilor în care MRSA a fost confirmat ca fiind organismul cauzator sau când se suspectează infecția cu MRSA pe baza prezentare clinică. Liniile directoare ale British Thoracic Society nu îl recomandă ca tratament de primă linie, ci mai degrabă ca o alternativă la vancomicină. Linezolidul este, de asemenea, un tratament acceptabil de a doua linie pentru pneumonia pneumococică dobândită în comunitate atunci când este prezentă rezistența la penicilină.

Orientările SUA recomandă fie linezolidul, fie vancomicina ca tratament de primă linie pentru pneumonia MRSA dobândită în spital (nosocomială). Unele studii au sugerat că linezolidul este mai bun decât vancomicina împotriva pneumoniei nosocomiale, în special pneumonia asociată cu ventilatorul cauzată de MRSA, poate pentru că penetrarea linezolidului în fluidele bronșice este mult mai mare decât cea a vancomicinei. Cu toate acestea, au fost ridicate mai multe probleme în proiectarea studiilor, punând sub semnul întrebării rezultatele care sugerează superioritatea linezolidului. Indiferent, avantajele linezolidului includ biodisponibilitatea sa orală ridicată - care permite trecerea ușoară la terapia orală - și faptul că funcția renală slabă nu este un obstacol în calea utilizării. În schimb, obținerea unei doze corecte de vancomicină la pacienții cu insuficiență renală este foarte dificilă.

Alte

Această ecocardiogramă prezintă vegetații pe valva tricuspidă (săgeată albă) cauzate de endocardita infecțioasă. Pacientul a primit tratament convențional, cu ampicilină , imipenem și glucocorticoizi și s-a recuperat complet după operația cardiacă.

În mod tradițional, se crede că așa-numitele infecții „profunde” - cum ar fi osteomielita sau endocardita infecțioasă - ar trebui tratate cu antibiotice bactericide, nu cu bacteriostatice. Cu toate acestea, au fost efectuate studii preclinice pentru a evalua eficacitatea linezolidului pentru aceste infecții, iar medicamentul a fost utilizat cu succes pentru a le trata în practica clinică. Linezolidul pare a fi o opțiune terapeutică rezonabilă pentru endocardita infecțioasă cauzată de bacterii gram-pozitive multi-rezistente, în ciuda lipsei unor dovezi de înaltă calitate care să susțină această utilizare. Rezultatele tratamentului endocarditei enterococice au variat, unele cazuri fiind tratate cu succes, iar altele nu răspund la terapie. Dovezile de calitate scăzută până la medie se acumulează și pentru utilizarea sa în infecțiile osoase și articulare, inclusiv osteomielita cronică, deși efectele adverse sunt o preocupare semnificativă atunci când este necesară utilizarea pe termen lung.

În combinație cu alte medicamente, linezolidul a fost utilizat pentru tratarea tuberculozei . Doza optimă în acest scop nu a fost stabilită. La adulți, dozarea zilnică și de două ori pe zi au fost utilizate cu un efect bun. Sunt deseori necesare multe luni de tratament, iar rata efectelor adverse este mare, indiferent de doză. Nu există suficiente dovezi fiabile de eficacitate și siguranță pentru a susține această indicație ca o utilizare de rutină.

Linezolidul a fost studiat ca alternativă la vancomicină în tratamentul neutropeniei febrile la pacienții cu cancer atunci când se suspectează o infecție Gram-pozitivă. Este, de asemenea, unul dintre puținele antibiotice care se difuzează în umorul vitros și, prin urmare, poate fi eficient în tratarea endoftalmitei (inflamația mucoaselor interioare și a cavităților ochiului) cauzată de bacterii sensibile. Din nou, există puține dovezi ale utilizării sale în acest cadru, deoarece endoftalmita infecțioasă este tratată pe scară largă și eficientă cu vancomicină injectată direct în ochi .

Infecții ale sistemului nervos central

În studiile efectuate la animale asupra meningitei cauzate de Streptococcus pneumoniae , s-a constatat că linezolidul pătrunde bine în lichidul cefalorahidian , dar eficacitatea sa a fost inferioară celei altor antibiotice. Nu pare să existe suficiente dovezi de înaltă calitate care să susțină utilizarea de rutină a linezolidului pentru tratarea meningitei bacteriene. Cu toate acestea, a fost utilizat cu succes în multe cazuri de infecție a sistemului nervos central - inclusiv meningita - cauzată de bacterii sensibile și a fost, de asemenea, sugerată ca o alegere rezonabilă pentru această indicație atunci când opțiunile de tratament sunt limitate sau când alte antibiotice au eșuat. Liniile directoare ale Societății de Boli Infecțioase din America recomandă linezolidul ca medicament de primă alegere pentru meningita VRE și ca alternativă la vancomicină pentru meningita MRSA. Linezolidul pare superior vancomicinei în tratarea infecțiilor MRSA dobândite în comunitate ale sistemului nervos central, deși au fost publicate foarte puține cazuri de astfel de infecții (începând cu 2009).

Infecții legate de cateter

În martie 2007, FDA a raportat rezultatele unui studiu clinic randomizat , deschis , de fază III, care a comparat linezolidul cu vancomicina în tratamentul infecțiilor din sânge legate de cateter . Pacienții tratați cu vancomicină ar putea fi trecuți la oxacilină sau dicloxacilină dacă bacteriile care au cauzat infecția lor s-au dovedit a fi sensibile, iar pacienții din ambele grupuri (linezolid și vancomicină) ar putea primi tratament specific împotriva bacteriilor gram-negative, dacă este necesar. Studiul în sine a fost publicat în ianuarie 2009.

Linezolidul a fost asociat cu o mortalitate semnificativ mai mare decât antibioticele comparative. Când datele de la toți participanții au fost reunite, studiul a constatat că 21,5% dintre cei cărora li sa administrat linezolid au murit, comparativ cu 16% dintre cei care nu au primit-o. S-a constatat că diferența se datorează inferiorității linezolidului în tratamentul infecțiilor Gram-negative singure sau infecțiilor mixte Gram-negative / Gram-pozitive. La participanții a căror infecție se datorează numai bacteriilor gram-pozitive, linezolidul a fost la fel de sigur și eficient ca vancomicina. În lumina acestor rezultate, FDA a emis o alertă reamintind profesioniștilor din domeniul sănătății că linezolidul nu este aprobat pentru tratamentul infecțiilor legate de cateter sau a infecțiilor cauzate de organisme Gram-negative și că ar trebui instituită o terapie mai adecvată ori de câte ori o infecție Gram-negativă este confirmat sau suspectat.

Populații specifice

La adulți și copii cu vârsta peste 12 ani, linezolidul se administrează de obicei la fiecare 12 ore, fie oral, fie intravenos. La copii și sugari mai mici, se administrează la fiecare opt ore. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la vârstnici, la persoanele cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată sau la cei cu insuficiență renală. La persoanele care necesită hemodializă , trebuie acordată atenție administrării linezolidului după o ședință, deoarece dializa elimină din organism 30-40% din doză; nu sunt necesare ajustări ale dozelor la persoanele supuse hemofiltrării continue , deși administrarea mai frecventă poate fi justificată în unele cazuri. Potrivit unui studiu, linezolid poate fi necesar să fie administrat mai frecvent decât în ​​mod normal la persoanele cu arsuri care afectează mai mult de 20% din suprafața corpului , din cauza clearance-ului nonrenal crescut al medicamentului.

Linezolidul se află în categoria C de sarcină din SUA , ceea ce înseamnă că nu au existat studii adecvate privind siguranța acestuia atunci când este utilizat de femeile gravide și, deși studiile pe animale au arătat o toxicitate ușoară pentru făt, beneficiile utilizării medicamentului pot depăși riscurile acestuia. De asemenea, trece în laptele matern , deși nu se cunoaște semnificația clinică a acestui (dacă există).

Spectrul de activitate

Micrografii electronice de scanare ale enterococului rezistent la vancomicină (sus) și Stafilococ auriu rezistent la meticilină (jos; culori false)

Linezolidul este eficace împotriva tuturor clinic importante Gram-pozitive bacterii Alea ale căror perete celular conține un strat gros de peptidoglican și nici o membrana exterioara -notably Enterococcus faecium și Enterococcus faecalis (inclusiv enterococi vancomicina-rezistent ), Staphylococcus aureus (inclusiv rezistent la meticilină Staphylococcus aureus , MRSA), Streptococcus agalactiae , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , streptococii din grupul viridans , Listeria monocytogenes și speciile Corynebacterium (acestea din urmă fiind printre cele mai sensibile la linezolid, cu concentrații minime inhibitorii de rutină sub 0,5 mg / L). Linezolidul este, de asemenea, extrem de activ in vitro împotriva mai multor micobacterii . Se pare că este foarte eficient împotriva Nocardia , dar din cauza costurilor ridicate și a efectelor adverse potențial grave, autorii au recomandat combinarea cu alte antibiotice sau rezervarea pentru cazurile care nu au reușit tratamentul tradițional.

Linezolidul este considerat bacteriostatic împotriva majorității organismelor - adică oprește creșterea și reproducerea lor fără a le ucide efectiv - dar are o anumită activitate bactericidă (uciderea) împotriva streptococilor. Unii autori au observat că, în ciuda efectului său bacteriostatic in vitro , linezolidul „se comportă” ca un antibiotic bactericid in vivo deoarece inhibă producția de toxine de către stafilococi și streptococi. De asemenea, are un efect post-antibiotic care durează una până la patru ore pentru majoritatea bacteriilor, ceea ce înseamnă că creșterea bacteriană este suprimată temporar chiar și după întreruperea medicamentului.

Bacterii gram-negative

Linezolidul nu are niciun efect semnificativ clinic asupra majorității bacteriilor Gram-negative . Pseudomonas și Enterobacteriaceae , de exemplu, nu sunt sensibile. In vitro , este activ împotriva Pasteurella multocida , Fusobacterium , Moraxella catarrhalis , Legionella , Bordetella și Elizabethkingia meningoseptica și moderat activă (având o concentrație minimă inhibitoare pentru 90% din tulpinile de 8 mg / L) împotriva Haemophilus influenzae . De asemenea, a fost utilizat cu un efect deosebit ca tratament de a doua linie pentru infecțiile cu Capnocytophaga .

Antibiotice comparabile

Spectrul de activitate al Linezolidului împotriva bacteriilor Gram-pozitive este similar cu cel al antibioticului glicopeptidic vancomicină , care a fost mult timp standardul pentru tratamentul infecțiilor cu MRSA, iar cele două medicamente sunt adesea comparate. Alte antibiotice comparabile includ antibiotice glicopeptidice precum teicoplanina (denumirea comercială Targocid), dalbavancin (Dalvance) și telavancin (Vibativ); quinupristin / dalfopristin (Synercid, o combinație de două streptogramine , neactivă împotriva E. faecalis ); daptomicină (Cubicin, o lipopeptidă ); și ceftobiprol (Zevtera, o cefalosporină de generația a V-a ). Linezolidul este singurul care poate fi administrat pe cale orală pentru tratamentul infecțiilor sistemice. În viitor, oritavancina și iclaprimul pot fi alternative orale utile la linezolid - ambele se află în stadiile incipiente ale dezvoltării clinice.

Efecte adverse

Atunci când este utilizat pentru perioade scurte, linezolidul este un medicament relativ sigur. Reacțiile adverse frecvente ale utilizării linezolidului (cele care apar la mai mult de 1% dintre persoanele care iau linezolid) includ diaree (raportată de 3-11% dintre participanții la studiile clinice), cefalee (1-11%), greață (3-10%), vărsături (1-4%), erupții cutanate (2%), constipație (2%), percepția gustului modificată (1-2%) și decolorarea limbii (0,2-1%). Infecțiile fungice, cum ar fi aftele și candidozele vaginale, pot apărea, de asemenea, deoarece linezolidul suprimă flora bacteriană normală și deschide o nișă pentru ciuperci (așa-numita candidoză antibiotică ). Efectele adverse mai puțin frecvente (și potențial mai grave) includ reacții alergice, pancreatită și transaminaze crescute , care pot fi un semn al afectării ficatului. Spre deosebire de unele antibiotice, cum ar fi eritromicina și chinolonele , linezolidul nu are efect asupra intervalului QT , o măsură a conducției electrice cardiace . Efectele adverse la copii sunt similare cu cele care apar la adulți.

Ca aproape toate antibioticele, linezolidul a fost asociat cu diareea asociată cu Clostridium difficile (CDAD) și colita pseudomembranoasă , deși aceasta din urmă este mai puțin frecventă, apărând la aproximativ unul din două mii de pacienți în studiile clinice. C. difficile pare a fi susceptibil la linezolid in vitro , iar linezolid a fost chiar considerat ca un posibil tratament pentru CDAD.

Utilizare pe termen lung

Supresia măduvei osoase , caracterizată în special de trombocitopenie (număr scăzut de trombocite), poate apărea în timpul tratamentului cu linezolid; pare a fi singurul efect advers care apare semnificativ mai frecvent cu linezolid decât cu glicopeptide sau beta-lactame. Este neobișnuit la pacienții care primesc medicamentul timp de 14 zile sau mai puțin, dar apare mult mai frecvent la pacienții care primesc cure mai lungi sau care au insuficiență renală. Un raport de caz din 2004 a sugerat că piridoxina (o formă de vitamina B ₆ ) ar putea inversa anemia și trombocitopenia cauzate de linezolid, dar un studiu ulterior mai amplu nu a găsit niciun efect protector.

Utilizarea pe termen lung a linezolidului a fost, de asemenea, asociată cu neuropatie periferică indusă de chimioterapie , o amorțeală de furnicături progresivă și durabilă, adesea ireversibilă, durere intensă și hipersensibilitate la frig, începând de la mâini și picioare și uneori implicând brațele și picioarele. Medicamentele chimioterapice asociate cu CIPN includ talidomida , epotilonele precum ixabepilona , alcaloizii vinca vincristina și vinblastina , taxanii paclitaxel și docetaxel , inhibitorii proteazomului precum bortezomib și medicamentele pe bază de platină cisplatina , oxaliplatina și carboplatina . și neuropatie optică , care este cea mai frecventă după câteva luni de tratament și poate fi, de asemenea, ireversibilă. Deși mecanismul leziunii este încă slab înțeles, toxicitatea mitocondrială a fost propusă ca o cauză; linezolidul este toxic pentru mitocondrii , probabil din cauza asemănării dintre ribozomii mitocondriali și bacterieni . Acidoza lactică , o acumulare cu potențial de viață a acidului lactic în organism, poate apărea și din cauza toxicității mitocondriale. Datorită acestor efecte pe termen lung, producătorul recomandă hemogramele săptămânale complete în timpul terapiei cu linezolid pentru a monitoriza posibila supresie a măduvei osoase și recomandă ca tratamentul să dureze nu mai mult de 28 de zile. Un protocol de monitorizare mai extins pentru detectarea precoce a toxicității la pacienții grav bolnavi care primesc linezolid a fost dezvoltat și propus de o echipă de cercetători din Melbourne, Australia. Protocolul include teste de sânge de două ori pe săptămână și teste ale funcției hepatice ; măsurarea nivelurilor lactate serice , pentru depistarea precoce a acidozei lactice; o revizuire a tuturor medicamentelor luate de pacient, întrerupând utilizarea celor care pot interacționa cu linezolid; și examene periodice oculare și neurologice la pacienții care urmează să primească linezolid mai mult de patru săptămâni.

Efectele adverse ale terapiei cu linezolid pe termen lung au fost identificate pentru prima dată în timpul supravegherii post-comercializare. Supresia măduvei osoase nu a fost identificată în timpul studiilor de fază III, în care tratamentul nu a depășit 21 de zile. Deși unii participanți la studiile timpurii au experimentat trombocitopenie, s-a constatat că este reversibil și nu a apărut semnificativ mai frecvent decât la martori (participanții care nu au luat linezolid). Au existat, de asemenea, rapoarte post-comercializare de convulsii și, începând din 2009, un singur caz de paralizie a lui Bell (paralizia nervului facial ) și toxicitate renală . Au fost publicate dovezi ale inhibării sintezei proteinelor în celulele de mamifere de către linezolid.

Interacțiuni

Linezolidul este un inhibitor reversibil al monoaminooxidazei (IMAO) slab, neselectiv și nu trebuie utilizat concomitent cu alte IMAO, cantități mari de alimente bogate în tiramină (precum porc, brânzeturi vechi, băuturi alcoolice sau alimente afumate și murate ), sau medicamente serotoninergice . Au fost raportate după punerea pe piață a sindromului serotoninergic atunci când linezolid a fost administrat cu sau imediat după întreruperea tratamentului serotoninergic, în special cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, cum ar fi paroxetina și sertralina . De asemenea, poate spori efectele de creștere a tensiunii arteriale ale medicamentelor simpatomimetice, cum ar fi pseudoefedrina sau fenilpropanolamina . De asemenea, nu trebuie administrat în asociere cu pethidină ( meperidină ) în niciun caz datorită riscului sindromului serotoninei .

Linezolidul nu inhibă și nu induce sistemul citocromului P450 (CYP), care este responsabil pentru metabolismul multor medicamente utilizate în mod obișnuit și, prin urmare, nu are interacțiuni legate de CYP.

Farmacologie

Farmacodinamica

Schema simplificată a traducerii ARNm. Linezolid ocupă situsul A (în centru) și împiedică legarea ARNt.

Linezolidul, la fel ca alte oxazolidinone, este un inhibitor al sintezei proteinelor bacteriene și un inhibitor slab, neselectiv , reversibil al monoaminooxidazei . Ca inhibitor al unei proteine de sinteză, linezolid oprește creșterea și reproducerea bacteriilor prin perturbarea translație de ARN mesager (ARNm) in proteine in bacteriene ribozomi . Linezolidul inhibă translația la primul pas al sintezei proteinelor, inițierea , spre deosebire de majoritatea celorlalți inhibitori ai sintezei proteinelor, care inhibă alungirea . O face prin prevenirea formării complexului de inițiere, compus din subunitățile 30S și 50S ale ribozomului, ARNt și ARNm. Linezolidul se leagă de porțiunea 23S a subunității 50S (centrul activității peptidil transferazei ), aproape de locurile de legare ale cloramfenicolului , lincomicinei și altor antibiotice. Datorită acestui mecanism unic de acțiune, rezistența încrucișată între linezolid și alți inhibitori ai sintezei proteinelor este extrem de rară sau inexistentă.

În 2008, structura cristalină a linezolidului legată de subunitatea 50S a unui ribozom din arhaeanul Haloarcula marismortui a fost elucidată de o echipă de oameni de știință de la Universitatea Yale și depusă în Protein Data Bank . O altă echipă în 2008 a determinat structura linezolidului legat de o subunitate 50S a Deinococcus radiodurans . Autorii au propus un model rafinat pentru mecanismul de acțiune al oxazolidinonelor, constatând că linezolidul ocupă situsul A al subunității ribozomale 50S, inducând o schimbare conformațională care împiedică intrarea ARNt în situs și forțând în cele din urmă ARNt să se separe de ribozom.

Farmacocinetica

Metaboliții principali ai linezolidului

Unul dintre avantajele linezolidului este că are o biodisponibilitate orală absolută de 100% datorită absorbției sale rapide și complete după administrarea orală ; cu alte cuvinte, întreaga doză ajunge în fluxul sanguin, ca și când ar fi fost administrată intravenos . Aceasta înseamnă că persoanele care primesc linezolid intravenos pot fi trecute la linezolid oral imediat ce starea lor o permite, în timp ce antibioticele comparabile (cum ar fi vancomicina și quinupristin / dalfopristin) pot fi administrate numai intravenos. Luarea de linezolid cu alimente încetinește oarecum absorbția acestuia, dar zona de sub curbă nu este afectată.

Legarea de proteinele plasmatice a lui Linezolid este de aproximativ 31% (interval 4-32% ), iar volumul său de distribuție la starea de echilibru este în medie de 36,1-47,3  litri la voluntarii adulți sănătoși. Concentrațiile plasmatice maxime (C _max ) sunt atinse la una sau două ore după administrarea medicamentului. Linezolidul este distribuit cu ușurință în toate țesuturile din corp, în afară de matricea osoasă și țesutul adipos alb . În special, concentrația de linezolid în lichidul epitelial de căptușeală (ELF) al tractului respirator inferior este cel puțin egală și adesea mai mare decât cea obținută în ser (unii autori au raportat concentrații de lichid bronșic de până la patru ori mai mari decât concentrațiile serice ), care poate explica eficacitatea sa în tratarea pneumoniei. Cu toate acestea, o meta-analiză a studiilor clinice a constatat că linezolidul nu a fost superior vancomicinei , care atinge concentrații mai mici în ELF. Concentrațiile lichidului cefalorahidian (LCR) variază; concentrațiile maxime de LCR sunt mai mici decât cele serice, datorită difuziei lente în bariera hematoencefalică , iar concentrațiile minime în LCR sunt mai mari din același motiv. Timpul mediu de înjumătățire este de trei ore la copii, patru ore la adolescenți și cinci ore la adulți.

Linezolidul este metabolizat în ficat , prin oxidarea a morfolinei inelului, fără implicarea citocromului P450 sistemului. Această cale metabolică duce la doi metaboliți inactivi majori (care reprezintă aproximativ 45% și 10% dintr-o doză excretată la starea de echilibru), un metabolit minor și mai mulți metaboliți, dintre care niciunul nu reprezintă mai mult de 1% dintr-un excretat doza. Clearance-ul linezolidului variază în funcție de vârstă și sex; este cel mai rapid la copii (ceea ce reprezintă timpul de înjumătățire mai scurt) și pare a fi cu 20% mai mic la femei decât la bărbați. Există o corelație puternică între clearance-ul linezolid și clearance-ul creatininei.

Chimie

La pH fiziologic (7,4), linezolidul există într-o stare neîncărcată. Este moderat solubil în apă (aproximativ 3 mg / ml), cu un log P de 0,55.

Structura numerotată a linezolidului, care arată farmacoforul necesar pentru o activitate bună (în albastru) și caracteristicile structurale dorite (în portocaliu).

Oxazolidinona farmacoforul -ORAȘUL chimic „șablon“ esențial pentru antimicrobiene activitate -consists unui 1,3-oxazolidin-2-ona fragment cu un arii grupă la poziția 3 și o S - grupare metil , cu un alt substituent atașat la acesta, în poziția 5 ( R - enantiomeri ai tuturor oxazolidinonelor sunt lipsite de proprietăți antibiotice). În plus față de acest nucleu esențial, linezolid conține, de asemenea, mai multe caracteristici structurale care îi îmbunătățesc eficacitatea și siguranța. Un substituent acetamidic din grupa 5-metil este cea mai bună alegere în ceea ce privește eficacitatea antibacteriană și este utilizat în toate oxazolidinonele mai active dezvoltate până acum; de fapt, îndepărtarea prea departe de o grupare acetamidă în această poziție face ca medicamentul să-și piardă puterea antimicrobiană, deși activitatea slabă până la moderată este menținută atunci când se utilizează unele grupări izosterice . Un atom de fluor în poziția 3 ′ practic dublează activitatea in vitro și in vivo , iar atomul de azot donator de electroni din inelul morfolină ajută la menținerea unei potențe antibiotice ridicate și a unui profil de siguranță acceptabil.

Anticoagulant Rivaroxaban (Xarelto) prezintă o asemănare structurală izbitoare cu linezolid; ambele medicamente împărtășesc farmacoforul oxazolidinonă, diferind doar în trei domenii (o cetonă suplimentară și clor tiofen și lipsind atomul de fluor). Cu toate acestea, această similitudine pare să nu aibă nicio semnificație clinică.

Sinteză

Linezolidul este un medicament complet sintetic : nu apare în natură (spre deosebire de eritromicină și multe alte antibiotice) și nu a fost dezvoltat pe baza unui schelet natural (spre deosebire de majoritatea beta-lactamelor , care sunt semisintetice ). Sunt disponibile multe abordări pentru sinteza oxazolidinonei și în literatura de chimie au fost raportate mai multe căi pentru sinteza linizolidei. În ciuda randamentelor bune , metoda originală (dezvoltată de Upjohn pentru fabrica pilot - producția la scară de linezolid și eperezolid) este lungă, necesită utilizarea unor produse chimice scumpe - cum ar fi paladiu pe carbon și reactivii foarte sensibili clorură de metansulfonil și n- butilitiu - și are nevoie de condiții de temperatură scăzută. O mare parte din costul ridicat al linezolidului a fost atribuit cheltuielilor sintezei sale. În 1998, Upjohn a brevetat o cale ceva mai concisă și mai rentabilă, mai potrivită pentru producția pe scară largă.

Sinteze ulterioare au inclus o metodă „ atom-economică ” pornind de la D -mannitol , dezvoltată de compania farmaceutică indiană Dr. Reddy și raportată în 1999, și o cale care începe de la ( S ) -gliceraldehidă acetonidă (preparată din acid ascorbic ), dezvoltată de o echipă de cercetători de la Universitatea Normală Hunan din Changsha , Hunan , China. La 25 iunie 2008, în timpul celei de-a 12-a conferințe anuale de chimie și inginerie ecologică de la New York, Pfizer a raportat dezvoltarea sintezei lor de "a doua generație" de linezolid: o sinteză convergentă , verde începând de la ( S ) - epiclorhidrină , cu randament mai mare și o reducere cu 56% a deșeurilor totale.

Rezistenţă

Rezistența dobândită la linezolid a fost raportată încă din 1999, la doi pacienți cu infecție Enterococcus faecium severă, multirezistentă, care au primit medicamentul printr-un program de utilizare compătimitoare . Staphylococcus aureus rezistent la linizolid a fost izolat pentru prima dată în 2001.

În Statele Unite, rezistența la linezolid a fost monitorizată și urmărită din 2004 printr-un program numit LEADER, care (începând cu 2007) a fost realizat în 60 de instituții medicale din întreaga țară. Rezistența a rămas stabilă și extrem de scăzută - mai puțin de jumătate dintr-un procent din izolate în general și mai puțin de o zecime din unu la sută din probele de S. aureus . Un program similar la nivel mondial - „Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study”, sau ZAAPS - a fost realizat din 2002. Începând din 2007, rezistența generală la linezolid în 23 de țări a fost mai mică de 0,2% și inexistentă în rândul streptococilor. Rezistența a fost găsită doar în Brazilia, China, Irlanda și Italia, printre stafilococi negativi la coagulază (0,28% din probe rezistente), enterococi (0,11%) și S. aureus (0,03%). În Regatul Unit și Irlanda, nu s-a găsit rezistență la stafilococi colectați din cazuri de bacteremie între 2001 și 2006, deși a fost raportată rezistență la enterococi. Unii autori au prezis că rezistența la E. faecium va crește dacă utilizarea linezolidului continuă la nivelurile actuale sau crește. Cu toate acestea, linezolidul continuă să fie un agent antimicrobian important cu activitate aproape completă (rezistență de 0,05%).

Mecanism

Intrinsecă Rezistența majorității bacteriilor Gram-negative la linezolid se datorează activității de eflux pompe , care în mod activ „pompă“ linezolid în afara celulei mai repede decât se poate acumula.

Bacteriile gram-pozitive dezvoltă de obicei rezistență la linezolid ca rezultat al unei mutații punctuale cunoscute sub numele de G2576T , în care o bază de guanină este înlocuită cu timină în perechea de baze 2576 a genelor care codifică ARN ribozomal 23S. Acesta este cel mai comun mecanism de rezistență la stafilococi și singurul cunoscut până în prezent în izolate de E. faecium . Au fost identificate alte mecanisme la Streptococcus pneumoniae (inclusiv mutații într-un ARN metiltransferază care metilează G2445 al ARNr 23S și mutații care determină expresia crescută a genelor transportoare ABC ) și în Staphylococcus epidermidis .

Istorie

De Oxazolidinonele au fost cunoscute ca inhibitori de monoaminoxidază de la sfârșitul anilor 1950. Proprietățile lor antimicrobiene au fost descoperite de cercetătorii de la EI duPont de Nemours în anii 1970. În 1978, DuPont a brevetat o serie de derivați de oxazolidinonă ca fiind eficienți în tratamentul bolilor bacteriene și fungice ale plantelor , iar în 1984, un alt brevet a descris utilitatea lor în tratarea infecțiilor bacteriene la mamifere . În 1987, oamenii de știință DuPont au prezentat o descriere detaliată a oxazolidinonelor ca o nouă clasă de antibiotice cu un mecanism de acțiune nou . Cu toate acestea, compușii timpurii au produs toxicitate hepatică , iar dezvoltarea a fost întreruptă.

Pharmacia & Upjohn (acum parte a Pfizer) și-a început propriul program de cercetare în oxazolidinonă în anii '90. Studiile relațiilor structură-activitate ale compușilor au condus la dezvoltarea mai multor subclase de derivați de oxazolidinonă, cu profiluri de siguranță variate și activitate antimicrobiană. Au fost considerați doi compuși candidați la medicamente: eperezolid (denumit în cod PNU-100592 ) și linezolid ( PNU-100766 ). În etapele preclinice de dezvoltare, acestea au fost similare în ceea ce privește siguranța și activitatea antibacteriană, astfel încât au fost duse la studiile clinice de fază I pentru a identifica orice diferență în farmacocinetică . Linezolidul sa dovedit a avea un avantaj farmacocinetic - necesitând doar o doză de două ori pe zi, în timp ce eperezolidul trebuia administrat de trei ori pe zi pentru a obține o expunere similară - și, prin urmare, a continuat cu alte studii. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat linezolid la 18 aprilie 2000. A urmat aprobarea în Brazilia (iunie 2000), Regatul Unit (ianuarie 2001), Japonia și Canada (aprilie 2001), Europa (pe tot parcursul anului 2001) și alte țări în America Latină și Asia.

Începând din 2009, linezolidul era singurul antibiotic oxazolidinonă disponibil. Alți membri ai acestei clase au intrat în dezvoltare, cum ar fi posizolid (AZD2563), ranbezolid (RBx 7644) și radezolid (RX-1741). În 2014, FDA a aprobat fosfatul tedizolid , un derivat de oxazolidinonă de a doua generație, pentru infecția acută a pielii bacteriene și a structurii pielii.

Societate și cultură

Economie

Linezolidul a fost destul de scump în 2009; un curs de tratament poate costa una sau două mii de dolari SUA numai pentru medicament, fără a menționa alte costuri (cum ar fi cele asociate cu spitalizarea). Odată ce medicamentul devine generic, prețul a scăzut. În India, începând din 2015, o lună de linezolid, așa cum ar fi utilizat pentru tratarea tuberculozei, a costat aproximativ 60 USD.

Cu toate acestea, deoarece linezolidul intravenos poate fi trecut la o formulare orală (comprimate sau soluție orală) fără a pune în pericol eficacitatea, oamenii pot fi externați relativ devreme din spital și pot continua tratamentul acasă, în timp ce tratamentul la domiciliu cu antibiotice injectabile poate fi impracticabil. Reducerea duratei de spitalizare reduce costul general al tratamentului, chiar dacă linezolidul poate avea un cost de achiziție mai mare - adică poate fi mai scump - decât antibioticele comparabile.

Au fost efectuate studii în mai multe țări cu modele diferite de sisteme de îngrijire a sănătății pentru a evalua rentabilitatea linezolidului comparativ cu glicopeptidele precum vancomicina sau teicoplanina. În majoritatea țărilor, linezolidul a fost mai rentabil decât antibioticele comparabile pentru tratamentul pneumoniei dobândite în spital și a infecțiilor complicate ale pielii și ale structurii pielii, fie datorită ratelor mai mari de vindecare și supraviețuire, fie a costurilor generale mai scăzute ale tratamentului.

În 2009, Pfizer a plătit 2,3 miliarde de dolari și a încheiat un acord de integritate corporativă pentru soluționarea acuzațiilor că a marcat greșit și a promovat în mod ilegal patru medicamente și a făcut ca cererile false să fie depuse la programele guvernamentale de asistență medicală pentru utilizări care nu fuseseră aprobate de Statele Unite. Administrarea medicamentelor. S-au plătit 1,3 miliarde de dolari pentru soluționarea acuzațiilor penale de comercializare ilegală a valdecoxibului antiinflamator , în timp ce 1 miliard de dolari au fost plătiți cu amenzi civile privind comercializarea ilegală a altor trei droguri, inclusiv Zyvox.

Nume de marcă

Referințe

linkuri externe

• „Linezolid” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.