Receptor adrenergic - Adrenergic receptor
Cei receptorii adrenergici sau adrenoreceptorii sunt o clasă de G receptori cuplați cu proteina care sunt ținte ale multor catecolamine cum ar fi norepinefrina (noradrenalina) și epinefrină (adrenalină) produs de organism, dar , de asemenea , multe medicamente cum ar fi beta - blocante , beta-2 (β 2 ) agoniști și alfa-2 (α 2 ) agoniști , care sunt folosiți , de exemplu, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și astmului .
Multe celule au acești receptori, iar legarea unei catecolamine la receptor va stimula în general sistemul nervos simpatic (SNS). SNS este responsabil pentru răspunsul de luptă sau fugă , care este declanșat de experiențe precum exerciții sau situații de frică . Acest răspuns dilată pupilele , crește ritmul cardiac, mobilizează energia și deviază fluxul de sânge de la organele neesențiale la mușchiul scheletic . Aceste efecte împreună tind să crească momentan performanța fizică.
Istorie
La începutul secolului al XIX-lea, sa convenit că stimularea nervilor simpatici ar putea provoca efecte diferite asupra țesuturilor corpului, în funcție de condițiile de stimulare (cum ar fi prezența sau absența unei toxine). În prima jumătate a secolului XX, au fost făcute două propuneri principale pentru a explica acest fenomen:
- Au existat (cel puțin) două tipuri diferite de neurotransmițători eliberați din terminalele nervoase simpatice sau
- Au existat (cel puțin) două tipuri diferite de mecanisme de detectare pentru un singur neurotransmițător.
Prima ipoteză a fost susținută de Walter Bradford Cannon și Arturo Rosenblueth , care au interpretat multe experimente pentru a propune apoi că există două substanțe neurotransmițătoare, pe care le-au numit simpatina E (pentru „excitație”) și simpatina I (pentru „inhibare”).
A doua ipoteză a găsit sprijin din 1906 până în 1913, când Henry Hallett Dale a explorat efectele adrenalinei (pe care o numea atunci adrenină), injectată animalelor, asupra tensiunii arteriale. De obicei, adrenalina ar crește tensiunea arterială a acestor animale. Deși, dacă animalul ar fi fost expus la ergotoxină , tensiunea arterială a scăzut. El a propus ca ergotoxina să provoace „paralizie selectivă a joncțiunilor mioneurale motorii” (adică cele care tind să crească tensiunea arterială), dezvăluind astfel că, în condiții normale, a existat un „răspuns mixt”, inclusiv un mecanism care să relaxeze mușchiul neted și să provoace o scăderea tensiunii arteriale. Acest „răspuns mixt”, cu același compus provocând contracție sau relaxare, a fost conceput ca răspunsul diferitelor tipuri de joncțiuni la același compus.
Această linie de experimente a fost dezvoltată de mai multe grupuri, inclusiv DT Marsh și colegii săi, care, în februarie 1948, au arătat că o serie de compuși legați structural de adrenalină ar putea prezenta, de asemenea, efecte contractante sau relaxante, în funcție de prezența sau nu a altor toxine. Acest lucru a susținut din nou argumentul că mușchii aveau două mecanisme diferite prin care puteau răspunde la același compus. În iunie a acelui an, Raymond Ahlquist , profesor de farmacologie la Medical College din Georgia, a publicat o lucrare referitoare la transmisia nervoasă adrenergică. În el, el a numit în mod explicit diferitele răspunsuri ca urmare a ceea ce el a numit receptorii α și receptorii β și că singurul transmițător simpatic era adrenalina. În timp ce această din urmă concluzie s-a dovedit ulterior a fi incorectă (se știe acum că este noradrenalină) , rămâne nomenclatura și receptorii săi și conceptul a două tipuri diferite de mecanisme de detectare pentru un singur neurotransmițător . În 1954, a reușit să-și încorporeze concluziile într-un manual, Drill's Pharmacology in Medicine , și astfel a promulgat rolul jucat de siturile receptorilor α și β în mecanismul celular adrenalină / noradrenalină. Aceste concepte ar revoluționa progresele în cercetarea farmacoterapeutică, permițând proiectarea selectivă a unor molecule specifice pentru a viza bolile medicale, mai degrabă decât să se bazeze pe cercetarea tradițională privind eficacitatea medicamentelor pe bază de plante preexistente.
Categorii
Există două grupuri principale de adrenoreceptori, α și β, cu 9 subtipuri în total:
- α sunt împărțite la α 1 (un receptor cuplat G q ) și α 2 (un receptor cuplat G i )
- α 1 are 3 subtipuri: α 1A , α 1B și α 1D
- α 2 are 3 subtipuri: α 2A , α 2B și α 2C
- β sunt împărțite la β 1 , β 2 și β 3 . Toate cele 3 sunt cuplate la proteinele G s , dar β 2 și β 3 se cuplează, de asemenea, la G i
G i și G s sunt legate de adenilil ciclaza . Legarea agonistă determină astfel o creștere a concentrației intracelulare a celui de-al doilea mesager (Gi inhibă producția de AMPc) AMPc . Efectorii din aval ai AMPc includ protein kinaza cAMP-dependentă (PKA), care mediază unele dintre evenimentele intracelulare după legarea hormonilor.
Roluri în circulație
Epinefrina (adrenalina) reacționează atât cu α- cât și cu β-adrenoreceptorii, provocând vasoconstricție și, respectiv, vasodilatație. Deși receptorii α sunt mai puțin sensibili la epinefrină, atunci când sunt activați la doze farmacologice, aceștia anulează vasodilatația mediată de β-adrenoreceptorii deoarece există mai mulți receptori α 1 periferici decât β-adrenoreceptorii. Rezultatul este că nivelurile ridicate de epinefrină circulantă provoacă vasoconstricție. Cu toate acestea, opusul este adevărat în arterele coronare, unde răspunsul β 2 este mai mare decât cel al lui α 1 , rezultând o dilatare generală cu stimulare simpatică crescută. La niveluri mai scăzute de epinefrină circulantă (secreție fiziologică de epinefrină), stimularea β-adrenoreceptorului domină, deoarece epinefrina are o afinitate mai mare pentru adrenoreceptorul β 2 decât α 1 adrenoreceptor, producând vasodilatație urmată de scăderea rezistenței vasculare periferice.
Subtipuri
Comportamentul muscular neted este variabil în funcție de locația anatomică. Contracția / relaxarea musculară netedă este generalizată mai jos. O notă importantă este efectele diferențiale ale AMPc crescut în mușchiul neted comparativ cu mușchiul cardiac. Creșterea AMPc va promova relaxarea în mușchiul neted, promovând în același timp contractilitatea crescută și rata pulsului în mușchiul cardiac.
receptorii α
Receptorii α au acțiuni în comun, dar și efecte individuale. Acțiunile obișnuite (sau receptorul nespecificat) includ:
- vasoconstricție
- scăderea motilității mușchiului neted în tractul gastro-intestinal
Subtipurile de agoniști α nespecifici (vezi acțiunile de mai sus) pot fi utilizate pentru tratarea rinitei (acestea scad secreția de mucus ). Subtipurile antagoniste α nespecifice pot fi utilizate pentru tratarea feocromocitomului (acestea scad vasoconstricția cauzată de norepinefrină).
receptorul α 1
α 1 -adrenoreceptors sunt membri ai G q receptorilor cuplați cu proteina superfamiliei. La activare, o proteină G heterotrimerică , G q , activează fosfolipaza C (PLC). PLC scindează fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ), care la rândul său determină o creștere a inozitol trifosfatului (IP 3 ) și a diacilglicerolului (DAG). Primul interacționează cu canalele de calciu ale reticulului endoplasmatic și sarcoplasmic , modificând astfel conținutul de calciu dintr-o celulă. Acest lucru declanșează toate celelalte efecte, inclusiv un curent proeminent după despolarizarea curentului (sADP) în neuroni.
Acțiunile receptorului α 1 implică în principal contracția mușchilor netezi . Provoacă vasoconstricție în multe vase de sânge , inclusiv în cele ale pielii , sistemului gastro-intestinal , rinichi ( artera renală ) și creier . Alte zone de contracție a mușchilor netezi sunt:
- ureter
- vas deferent
- păr ( mușchii arector pili )
- uter (când este însărcinată)
- sfincter uretral
- uroteliul și lamina propria
- bronșiole (deși minore în raport cu efectul relaxant al receptorului β 2 asupra bronhiolelor)
- vasele de sânge ale corpului ciliar (stimularea provoacă midriază )
Acțiunile includ, de asemenea, glicogenoliza și gluconeogeneza din țesutul adipos și ficat ; secreția din glandele sudoripare și reabsorbția Na + din rinichi .
Antagoniștii α 1 pot fi utilizați pentru a trata:
- hipertensiune arterială - scade tensiunea arterială prin scăderea vasoconstricției periferice
- hiperplazie benignă de prostată - relaxați mușchii netezi din prostată, ușurând astfel urinarea
α 2 receptorilor
Receptorul α 2 se cuplează cu proteina G i / o . Este un receptor presinaptic, provocând feedback negativ asupra, de exemplu, norepinefrinei (NE). Când NE este eliberat în sinapsă, acesta se hrănește din nou cu receptorul α 2 , provocând mai puțină eliberare de NE din neuronul presinaptic. Acest lucru scade efectul NE. Există, de asemenea, receptori α 2 pe membrana terminală nervoasă a neuronului adrenergic post-sinaptic.
Acțiunile α 2 receptorilor includ:
- scăderea eliberării de insulină din pancreas
- eliberare crescută de glucagon din pancreas
- contracția sfinctere a tractului gastrointestinal
- feedback negativ în sinapsele neuronale - inhibarea presinaptică a eliberării de norepinefrină în SNC
- agregare crescută a trombocitelor ( tendință crescută de coagulare a sângelui )
- scade rezistența vasculară periferică
Agoniștii α 2 (vezi acțiunile de mai sus) pot fi folosiți pentru a trata:
- hipertensiune - scad acțiunile de creștere a tensiunii arteriale ale sistemului nervos simpatic
Antagoniștii α 2 pot fi utilizați pentru a trata:
- impotență - relaxați mușchii netezi ai penisului și ușurați fluxul sanguin
- depresie - îmbunătățește starea de spirit prin creșterea secreției de noradrenalină
receptorii β
Subtipul β agoniști nespecifici poate fi utilizat pentru a trata:
- insuficiență cardiacă - crește acut debitul cardiac în caz de urgență
- șoc circulator - crește debitul cardiac redistribuind astfel volumul de sânge
- anafilaxie - bronhodilatație
Subtipurile antagoniste β nespecifice ( beta-blocante ) pot fi utilizate pentru a trata:
- aritmie cardiacă - scade producția nodului sinusal stabilizând astfel funcția inimii
- boala coronariană - reduce frecvența cardiacă și, prin urmare, crește aportul de oxigen
- insuficiență cardiacă - previne moartea subită legată de această afecțiune, care este adesea cauzată de ischemii sau aritmii
- hipertiroidism - reduce hiperreactivitatea simpatică periferică
- migrenă - reduce numărul de atacuri
- frică de scenă - reduce tahicardia și tremurul
- glaucom - reduce presiunea intraoculară
receptorul β 1
Acțiunile receptorului β 1 includ:
- crește debitul cardiac prin creșterea frecvenței cardiace ( efect cronotrop pozitiv ), viteza de conducere ( efect dromotrop pozitiv ), volumul accidentului vascular cerebral (prin îmbunătățirea contractilității - efect inotrop pozitiv ) și rata de relaxare a miocardului, prin creșterea ratei de sechestrare a ionilor de calciu (pozitiv lusitropic efect), care ajută la creșterea ritmului cardiac
- crește secreția de renină din celulele juxtaglomerulare ale rinichiului
- crește secreția de renină din rinichi
- crește secreția de grelină din stomac
β 2 receptorilor
Acțiunile receptorului β 2 includ:
- relaxare musculară netedă în multe zone ale corpului, de exemplu în bronhii (bronhodilatație, vezi salbutamol ), tractul gastrointestinal (scăderea motilității), venele (vasodilatația vaselor de sânge), în special cele ale mușchilor scheletici (deși acest efect vasodilatator al norepinefrinei este relativ minor și copleșit de vasoconstricție mediată de α adrenoceptor)
- lipoliza în țesutul adipos
- anabolism în mușchiul scheletic
- absorbția de potasiu în celule
- relaxați uterul care nu este însărcinat
- relaxați mușchiul urinar detrusor al peretelui vezicii urinare
- dilatați arterele până la mușchiul scheletic
- glicogenoliză și gluconeogeneză
- stimulează secreția de insulină
- Contract sfinctere de tractului gastro - intestinal
- secreții îngroșate din glandele salivare
- inhibă eliberarea histaminei din mastocite
- implicat în comunicarea creier-imună
Agoniștii β 2 (vezi acțiunile de mai sus) pot fi folosiți pentru a trata:
- astmul și BPOC - reduc contracția bronșică a mușchilor netezi, dilatând astfel bronhia
- hiperkaliemie - crește aportul celular de potasiu
- nașterea prematură - reduce contracțiile musculaturii netede uterine
receptorul β 3
Acțiunile receptorului β 3 includ:
- creșterea lipolizei în țesutul adipos
- relaxează vezica urinară
Agoniștii β 3 ar putea fi utilizați teoretic ca medicamente pentru slăbit , dar sunt limitați de efectul secundar al tremurăturilor .
Vezi si
Note
Referințe
Lecturi suplimentare
- Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ (2007). „Capitolul 11: Transmisia noradrenergică”. Farmacologia lui Rang și Dale (ediția a VI-a). Elsevier Churchill Livingstone. pp. 169–170. ISBN 978-0-443-06911-6.